復(fù)發(fā)性腦膜瘤的全身性治療

發(fā)布時間：2021-12-23 11:45:47 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

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腦膜瘤約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)腫瘤的1/3。手術(shù)和/或放療(radiation therapy, RT)是初始治療方法。而且，手術(shù)和/或放療也能控制部分腦膜瘤復(fù)發(fā)患者的病情。

即使適當(dāng)應(yīng)用手術(shù)和放療進(jìn)行腦膜瘤的初始治療和復(fù)發(fā)時的治療，仍有部分患者的病情無法控制。全身性治療的經(jīng)驗(yàn)有限，數(shù)據(jù)大多來源于觀察性研究。雖然研究了許多藥物，但均不能明確延長無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)或總生存期。

激素治療

流行病學(xué)證據(jù)提示，激素因素與腦膜瘤的發(fā)生發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)。約2/3的腦膜瘤表達(dá)孕激素受體和雄激素受體，約10%的腦膜瘤表達(dá)雌激素受體。

目前尚未證明控制這些受體可改變復(fù)發(fā)性腦膜瘤的自然病程：

●孕激素受體控制劑–關(guān)于米非司酮(一種孕激素受體控制劑)的小型研究提示，此藥可以使25%-30%腦膜瘤不可切除的患者獲得客觀好轉(zhuǎn)。然而，一項多中心協(xié)作組Ⅲ期試驗(yàn)未能證明米非司酮有任何益處。這項試驗(yàn)將180例患者隨機(jī)分至米非司酮組或安慰劑組。中位PFS無好轉(zhuǎn)(10個月 vs 12個月)。該試驗(yàn)中米非司酮無效可能是因?yàn)橥砥诨颊叩哪X膜瘤不表達(dá)孕激素受體。

●雌激素受體控制劑–兩項研究評估了他莫昔芬治療不能手術(shù)的腦膜瘤患者的效果，但未獲得臨床療效的確切證據(jù)。其中規(guī)模較大的一項研究是美國西南腫瘤協(xié)作組(Southwest Oncology Group)研究，21例患者接受他昔莫芬治療，僅1例部分緩解。緩解率低可能反映了雌激素受體在腦膜瘤患者中的表達(dá)率低。

●雄激素受體控制劑–尚無關(guān)于抗雄激素藥物的正式臨床研究報道。少數(shù)患者使用抗雄激素治療的經(jīng)驗(yàn)也未能證明其臨床療效。

化療

小型研究評估了多種化療藥物，包括羥基脲[9]、替莫唑胺[10]以及聯(lián)合用藥(例如環(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿)。關(guān)于這些治療方法的研究結(jié)果并未證明其具有活性。

研究較廣泛的藥物是羥基脲。據(jù)早期研究報道，患者在該藥治療后有腫瘤縮小的影像學(xué)證據(jù)，或病情穩(wěn)定期似乎延長。但是美國西南腫瘤協(xié)作組的一項Ⅱ期研究(S9811)并未證實(shí)這些結(jié)果。該研究顯示，在29例可測量且活檢證實(shí)為良性腦膜瘤的患者中，沒有觀察到客觀緩解，不過中位PFS為27個月，3年P(guān)FS為43%。目前尚不清楚這是否反映了羥基脲對良性腦膜瘤自然病程的影響。

歐洲一項多中心Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)正在評估曲貝替定，這是一種能合適治療某些類型肉瘤的抗腫瘤藥，該試驗(yàn)現(xiàn)已完成。

生長抑素類似物

約90%的腦膜瘤表達(dá)生長抑素受體。雖然病例報告較初提示，靶向作用于這條通路的治療可能對不可切除的復(fù)發(fā)性腦膜瘤合適，但后來的試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)明確的效果。

一項前瞻性初步研究采用生長抑素類似物奧曲肽的長效制劑對16例患者進(jìn)行治療。全部患者都有復(fù)發(fā)性進(jìn)展性腦膜瘤，并且距先前放療至少6個月。通過放射性標(biāo)記的奧曲肽掃描證實(shí)，全部腦膜瘤均表達(dá)生長抑素受體。觀察到5例(31%)患者有部分緩解，另有5例患者病情穩(wěn)定。中位生存期為8個月。

隨后一項前瞻性二階段Ⅱ期試驗(yàn)采用奧曲肽治療復(fù)發(fā)性高級別腦膜瘤患者，由于缺乏療效，該試驗(yàn)僅納入9例患者后就提前終止。

一項多中心Ⅱ期試驗(yàn)納入了復(fù)發(fā)性進(jìn)展性腦膜瘤患者，評估了另一種生長抑素類似物帕瑞肽(SOM230C)，發(fā)現(xiàn)該藥似乎沒有療效。該試驗(yàn)未觀察到緩解，Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤患者的6個月PFS為15%，Ⅰ級腦膜瘤患者的6個月PFS為50%。

分子靶向藥物

隨著人們對細(xì)胞信號通路的認(rèn)識不斷增加，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一些其他通路和潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)。目前正在需要全身性治療的腦膜瘤患者中評估其中某些方法，包括：

●血小板衍生生長因子–血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)能刺激多種腫瘤的腫瘤細(xì)胞生長。PDGF受體常常表達(dá)于腦膜瘤細(xì)胞表面。伊馬替尼是一種PDGF受體控制劑，Ⅱ期試驗(yàn)評估了其單用[19]或與羥基脲聯(lián)用的療效。這兩項研究中，影像學(xué)檢查未見客觀緩解，PFS無延長。

●表皮生長因子–超過60%的腦膜瘤過表達(dá)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)。兩項多中心研究評估了EGFR酪氨酸激酶控制劑(吉非替尼和厄洛替尼)的療效。這兩項研究并未觀察到客觀緩解，并得出結(jié)論：這些藥物對腦膜瘤沒有臨床效果。

●血管生成控制–腦膜瘤血供豐富，這提示控制血管生成可能是一種臨床合適的方法[2]。一項回顧性分析顯示，14例復(fù)發(fā)性腦膜瘤患者接受了貝伐珠單抗治療[一種結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的單克隆抗體]，其中12例患者在6個月時無進(jìn)展。另一項研究納入了15例非典型或間變性腦膜瘤患者，使用貝伐珠單抗治療后，觀察到的較佳緩解為病情穩(wěn)定，中位PFS為6個月。一項采用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性腦膜瘤的多中心試驗(yàn)現(xiàn)已完成。

一項關(guān)于舒尼替尼的多中心Ⅱ期試驗(yàn)納入了36例既往接受過許多治療的高級別腦膜瘤患者，其中30例為非典型性、6例為間變性，結(jié)果顯示6個月PFS為42%，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。中位PFS為5個月，中位總生存期為25個月?？傮w毒性包括：1例5級腫瘤內(nèi)出血，2例3級和1例4級顱內(nèi)/瘤內(nèi)出血，1例3級和1例4級血栓性微血管病，還有1例3級胃腸道穿孔。腫瘤表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的患者PFS更長(中位PFS為6.4個月 vs 1.4個月，P=0.005)。該研究與病例報告提示，舒尼替尼可能對復(fù)發(fā)性Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤合適，不過該藥耐受性不太好，而且尚未明確病情緩解的評估因素。

其他靶向作用于血管生成的在研藥物還有瓦他拉尼(vatalanib)。

●Pi3K/Akt/mTOR通路–大多數(shù)腦膜瘤顯示出Pi3K/Akt/mTOR通路上調(diào)或過表達(dá)的證據(jù)。臨床前數(shù)據(jù)表明，使用依維莫司等藥物控制雷帕霉素機(jī)能靶點(diǎn)(mechanistic target of rapamycin, mTOR)可能是合適策略。一項Ⅱ期研究對20例復(fù)發(fā)/難治性腦膜瘤患者采用了奧曲肽+依維莫司，發(fā)現(xiàn)6個月PFS為55%，大多數(shù)腫瘤(78%)在3個月時生長速率減小50%以上。一項小型前瞻性試驗(yàn)聯(lián)用依維莫司與貝伐珠單抗，由于招募緩慢，該試驗(yàn)提前停止。

基因型指導(dǎo)的治療

對腦膜瘤使用新一代測序分析發(fā)現(xiàn)，約8%的Ⅰ級腦膜瘤有AKT1突變，5%有smoothened(SMO)突變，超過50%有2型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 2, NF2)突變。AKT1和SMO突變主要見于顱底腦膜瘤。目前正在開展靶向作用于這些突變的藥物試驗(yàn)。

免疫治療

與許多其他類型癌癥一樣，腦膜瘤局部免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)也備受關(guān)注。至少有一項研究發(fā)現(xiàn)，存檔的間變性腦膜瘤樣本中有程序性死亡配體-1(programmed death ligand 1, PD-L1)表達(dá)增加的證據(jù)，這推動了難治性Ⅱ級和Ⅲ級腫瘤患者抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)治療試驗(yàn)。

此外，通過測序還發(fā)現(xiàn)某些腦膜瘤有高腫瘤突變負(fù)荷、高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(high-frequency microsatellite instability, MSI-H)和/或錯配修復(fù)(mismatch repair, MMR)缺陷的證據(jù)，因此免疫治療起效的可能性增加。一項納入1000多份腦膜瘤樣本的研究發(fā)現(xiàn)，2.5%的腫瘤有高腫瘤突變負(fù)荷，其中6份高級別腫瘤樣本(0.6%)可檢出MMR相關(guān)基因的失活突變。1例MSH2缺陷腦膜瘤患者使用納武利尤單抗獲得了且持久的緩解。

雖然很少見，但應(yīng)該識別出復(fù)發(fā)性/難治性腦膜瘤患者的這類遺傳改變，以確定是否符合臨床試驗(yàn)納入條件，是否適合接受某些已獲準(zhǔn)的治療。例如，對于先前治療后病情進(jìn)展且沒有其他滿意治療選擇的MSI-H或MMR缺陷晚期實(shí)體瘤患者，美國批準(zhǔn)使用帕博利珠單抗。

需注意，腫瘤相關(guān)MSI-H或MMR缺陷患者的Lynch綜合征癌癥易感風(fēng)險增加，無論家族史如何，都應(yīng)安排其接受Lynch綜合征的遺傳咨詢和種系遺傳評估。