國際衛(wèi)生組織膠質(zhì)瘤分類的演變

發(fā)布時間：2021-10-29 11:06:16 | 閱讀：次| 關鍵詞：

國際衛(wèi)生組織膠質(zhì)瘤分類的演變，膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤包括成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤、室管膜腫瘤，新增

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　　膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤包括成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤、室管膜腫瘤，新增14種瘤種。成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤存在臨床表型和分子特征差異。兒童型有可能發(fā)生于成人，是青年，而成人型可能更少發(fā)生于兒童。成人型與兒童型的區(qū)分不僅出于概念的不同，且對調(diào)整和制定臨床干預措施是必要的。應注意的是，發(fā)生于青年的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，應考慮是否為兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤所屬實體。（1）成人型彌漫性膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為星形細胞瘤，IDH突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型、膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。自四版修訂版的15種類型縮減為上述3種類型，主要是由于，對于不滿足上述3個腫瘤實體診斷條件的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤，將在整合診斷中更普遍采用NOS或NEC，并在分層診斷中說明組織病理學特征和分子信息；既往組織學較難確定的腫瘤實體，如少突星形細胞瘤或彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型，現(xiàn)在可通過分子特征客觀判斷，少突星形細胞瘤這一含混不清的實體被廢除。

　　新版腫瘤分類采用瘤種內(nèi)分級方式，減少獨自實體。①星形細胞瘤，IDH突變型以及少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型。一版分類將彌漫性星形細胞瘤分為纖維型、原漿型、肥胖細胞型，至四版修訂版已刪除纖維型、原漿型，僅保留肥胖細胞型。根據(jù)瘤種內(nèi)分級原則，星形細胞瘤，IDH突變型為CNS WHO 2~4級，少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型為CNS WHO 2~3級。②膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。一版分類將膠質(zhì)母細胞瘤列在低分化和胚胎性腫瘤下，包括有肉瘤成分的膠質(zhì)母細胞瘤和巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤2種亞型。二版分類中，膠質(zhì)母細胞瘤歸入星形細胞腫瘤，為惡性程度較高的星形細胞腫瘤；血管起源的腫瘤下巨怪細胞肉瘤（monstrocellular sarcoma）歸入巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤，廢除巨怪細胞肉瘤類型。三版和四版分類將膠質(zhì)母細胞瘤分為原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。四版修訂版中，膠質(zhì)母細胞瘤分為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型（約占90%）和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH突變型（約占10%），分別對應原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。膠質(zhì)母細胞瘤，NOS專為IDH未完全檢測的腫瘤保留。膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型包括3種亞型，即巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤（新亞型）。新版腫瘤分類僅保留膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，組織學亞型將在“藍皮書”相應章節(jié)再進行詳述。

　　多形性膠質(zhì)母細胞瘤傳統(tǒng)上指經(jīng)典的膠質(zhì)母細胞瘤，不包括膠質(zhì)母細胞瘤亞型及一些少見的組織學形式。從命名規(guī)范角度看，多形性膠質(zhì)母細胞瘤并不能替代外延更廣泛的膠質(zhì)母細胞瘤。除WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類正式確認的組織學亞型，四版及其修訂版中還提及一些少見組織學形式，如橫紋肌樣型膠質(zhì)母細胞瘤、有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細胞瘤、小細胞型膠質(zhì)母細胞瘤、有少突膠質(zhì)細胞瘤成分的膠質(zhì)母細胞瘤，以及見諸文獻報道的有腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型、真上皮分化型、脂質(zhì)化型、脂肪化生型、顆粒細胞型、有原始神經(jīng)外胚層腫瘤樣成分的膠質(zhì)母細胞瘤。多數(shù)病理學家認為，確定其為膠質(zhì)母細胞瘤新亞型，不有異向分化的組織學表現(xiàn)，還需更多的臨床和病理學數(shù)據(jù)，需確認預后和治療反應是否優(yōu)于經(jīng)典的膠質(zhì)母細胞瘤。

　　WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類即使無法確認其為膠質(zhì)母細胞瘤新亞型，這些少見的組織學形式對鑒別診斷、避免誤診和誤治同樣具有重要意義。例如，橫紋肌樣型膠質(zhì)母細胞瘤可誤診為非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）、橫紋肌樣型腦膜瘤以及原發(fā)性或轉移性真橫紋肌腫瘤；腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型和真上皮分化型膠質(zhì)母細胞瘤易誤診為轉移癌或碰撞瘤；脂質(zhì)化型膠質(zhì)母細胞瘤易與多形性黃色瘤型星形細胞瘤混淆；脂肪化生型膠質(zhì)母細胞瘤易與脂肪神經(jīng)細胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤混淆；顆粒細胞型膠質(zhì)母細胞瘤易與顆粒細胞瘤混淆；有原始神經(jīng)外胚層腫瘤樣成分的膠質(zhì)母細胞瘤易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤和神經(jīng)母細胞瘤混淆；富于脂質(zhì)上皮樣型、脂質(zhì)化型和顆粒細胞型膠質(zhì)母細胞瘤易與組織細胞增生性病變混淆。

　　膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型多具有共性的重要信號轉導通路［視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（RB）、P53、受體酪氨酸激酶（RTK）、端粒酶逆轉錄酶（TERT）］基因組改變。多形性膠質(zhì)母細胞瘤的生物學行為和腫瘤微環(huán)境（缺氧、免疫細胞浸潤、新生血管形成等）也可影響轉錄譜特征。根據(jù)多形性膠質(zhì)母細胞瘤基因組與轉錄譜的組合特征，分為3種分子亞型，即前神經(jīng)型，基因表達/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，其標志是CDK4和PDGFRA擴增，在年輕成人中較常見；經(jīng)典型，基因表達/RTKⅡDNA甲基化組，表現(xiàn)為高頻EGFR擴增和CDKN2A/B純合性缺失；間質(zhì)型/間質(zhì)樣型，表現(xiàn)為NF1缺失和腫瘤內(nèi)巨噬細胞浸潤增加。多數(shù)情況下，上述3種分子亞型在同一多形性膠質(zhì)母細胞瘤中重疊出現(xiàn)，均與TERT啟動子突變有關。雖然多形性膠質(zhì)母細胞瘤轉錄譜尚未被WHO采納用于腫瘤分類，目前也無對應的治療策略，但可加深對腫瘤異質(zhì)性和進化的理解，促進靶向治療策略的探索。

　　大腦膠質(zhì)瘤病在四版修訂版中已不再作為腫瘤實體，但仍有臨床醫(yī)師使用這一診斷，在此有必要澄清。一版分類將大腦膠質(zhì)瘤病作為實體，歸屬低分化和胚胎性腫瘤；二版分類歸屬來源未定的神經(jīng)上皮腫瘤；三版分類列為來源未定的膠質(zhì)腫瘤；四版分類列為星形細胞腫瘤，是指腫瘤呈彌漫浸潤性生長，累及多個腦葉，也累及基底節(jié)、腦干甚至脊髓和小腦，可為星形細胞分化或者少突膠質(zhì)細胞分化，也可惡性去分化為膠質(zhì)母細胞瘤；四版修訂版中，廣泛侵襲浸潤形式可見于許多彌漫性膠質(zhì)瘤，包括彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型、少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，大腦膠質(zhì)瘤病并非獨自類型。

　　（2）兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性星形細胞瘤，MYB或MYBL1變異型、青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤、血管中心型膠質(zhì)瘤、彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型4種類型，其共同特征是腫瘤在腦實質(zhì)內(nèi)呈彌漫性生長，但組織學形態(tài)存在重疊并缺乏特征性，需通過分子特征進行定性。彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型在組織學形態(tài)上可以是星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤；從分子特征角度看，MAPK通路變異型包括FGFR1酪氨酸激酶結構域（TKD）重復、FGFR1突變、FGFR1融合以及BRAF V600E突變、BRAF融合、BRAF插入突變，在整合診斷和分層診斷中將綜合完整的腫瘤信息。血管中心型膠質(zhì)瘤已于四版修訂版中增為新類型。

　?。?）兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型、彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型、彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤4種類型，后3種為新增類型。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型已于四版修訂版中增為新類型，當時命名為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變型，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，除H3 K27突變（H3 K27M或H3 K27I突變）外，EGFR突變或H3野生伴EZHIP過表達也可致病。兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤同樣需要分子特征及整合組織病理學和分子信息綜合診斷。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤為新生兒期或嬰兒期發(fā)病，特征性融合基因包括ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET。膠質(zhì)母細胞瘤在兒童型腫瘤中不再作為診斷術語。其他新增類型參見本期專題《2021年國際衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（五版）兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤分類解讀》的相關內(nèi)容。

　?。?）局限性星形細胞膠質(zhì)瘤：新版腫瘤分類將其分為6種類型。“局限性”相對于“彌漫性”，此類腫瘤生長模式“堅實”，但并不意味低級別的生物學行為。一版分類即將毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤列為星形細胞腫瘤，二版分類將多形性黃色瘤型星形細胞瘤也列為星形細胞腫瘤，毛細胞型星形細胞瘤和多形性黃色瘤型星形細胞瘤無IDH突變但常有BRAF突變或融合；室管膜下巨細胞型星形細胞瘤作為結節(jié)性硬化癥的伴發(fā)腫瘤，具有TSC1/2突變。

　　毛細胞黏液型星形細胞瘤作為毛細胞型星形細胞瘤的組織學亞型納入四版分類，二者均可為Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)伴發(fā)腫瘤。當時認為，毛細胞黏液型星形細胞瘤具有侵襲性，易局部復發(fā)和腦脊液播散，其預后差于典型的毛細胞型星形細胞瘤，定義為WHOⅡ級。此后發(fā)現(xiàn)，部分毛細胞黏液型星形細胞瘤可隨時間成熟為毛細胞型星形細胞瘤，二者組織學和基因型具有廣泛重疊，侵襲性生物學行為尚不確定，四版修訂版定義為WHOⅠ級。有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤的組織學形態(tài)呈現(xiàn)毛細胞樣特征，常見MAPK信號轉導通路基因變異，如NF1突變、BRAF突變和融合、FGFR1突變和融合、KRAS突變，以及合并CDKN2A/B純合性缺失和ATRX表達缺失，同時具有特定的DNA甲基化譜。發(fā)病部位主要為小腦，可原發(fā)亦可繼發(fā)于低級別腫瘤，平均發(fā)病年齡約40歲，CNS WHO 3級（尚待臨床數(shù)據(jù)進一步確定）。

　　脊索樣膠質(zhì)瘤是三版分類增加的腫瘤實體，列于來源未定的膠質(zhì)腫瘤下。當時發(fā)現(xiàn)的病例均發(fā)生于成人三腦室，故命名為三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤，后來在其他部位也有發(fā)現(xiàn)，故新版腫瘤分類刪除部位信息。星形母細胞瘤，MN1變異型具有星形母細胞瘤的組織學形態(tài)，分子特征是MN1變異，通常為MN1?BEND2融合，多見于青年，主要位于幕上，影像學多呈邊界清晰的囊性或囊實性占位，但在組織病理學和分子信息方面尚待進一步明確，以資與組織學形態(tài)和基因變異相似的其他神經(jīng)上皮腫瘤相鑒別，因依據(jù)不足CNS WHO分級尚未確定。（5）膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤：是一組具有神經(jīng)元分化特征的腫瘤，包括14種類型，其中3種為新增類型。神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和神經(jīng)節(jié)細胞瘤是熟知類型。二版分類增加類型為小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤，是Cowden綜合征的顱內(nèi)伴發(fā)腫瘤，為PTEN胚系變異所致。

　　嬰兒促纖維增生性神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤/嬰兒促纖維增生性星形細胞瘤在三版分類中更名為嬰兒促纖維增生性星形細胞瘤/神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤；中樞神經(jīng)細胞瘤是好發(fā)于側腦室室間孔區(qū)的腦室內(nèi)神經(jīng)元性腫瘤；小腦脂肪神經(jīng)細胞瘤為三版分類增加類型，新版腫瘤分類仍為CNS WHO 2級，發(fā)生于成人小腦，平均發(fā)病年齡為50歲，無性別差異，組織學特征為在具有神經(jīng)細胞形態(tài)特點的小腫瘤細胞的單調(diào)背景下，存在簇狀排列的脂化細胞，類似于脂肪細胞。四版分類增加類型有腦室外神經(jīng)細胞瘤，發(fā)生于腦室系統(tǒng)外的腦實質(zhì)，組織學形態(tài)和生物學行為與中樞神經(jīng)細胞瘤相似；乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，WHOⅠ級（亦CNS WHO 1級），為少見腫瘤實體，發(fā)病年齡范圍廣，好發(fā)于顳葉和額葉，常見癥狀有頭痛和癲發(fā)作，CT和MRI顯示腫瘤鄰近皮質(zhì)或腦室生長，為邊界清晰的腫物，有時呈囊?壁結節(jié)形式，實性成分呈T1WI等或低信號，T2WI等或高信號，增強掃描呈強化征象；形成菊形團的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，當時稱為四腦室形成菊形團的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，WHOⅠ級（亦CNS WHO 1級），為生長緩慢的少見腫瘤，好發(fā)于青年，梗阻性腦積水和共濟失調(diào)是較常見的臨床表現(xiàn)，腫瘤常占據(jù)四腦室和（或）中腦導水管，可向小腦延伸生長，T2WI表現(xiàn)為邊界清晰的高信號。

　　四版修訂版增加類型為彌漫性軟腦脊膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，亦稱為兒童播散性少突膠質(zhì)細胞樣軟腦脊膜腫瘤，表現(xiàn)為彌漫性軟腦脊膜病變，伴或不伴可識別的實質(zhì)成分（常見于脊髓），好發(fā)于兒童和青少年，腫瘤的疾病分類學仍不清楚，有些病理學和基因特征提示與毛細胞型星形細胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤有關，預后不一致，有些腫瘤生長相當緩慢，但繼發(fā)性腦積水致殘應引起重視。新版腫瘤分類新增類型包括有少突膠質(zhì)細胞瘤樣特征和核簇的彌漫性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（暫定類型）、黏液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（暫定類型）、多結節(jié)和空泡狀神經(jīng)元腫瘤（四版修訂版已提及）。新增瘤種特點參見本期專題《2021年國際衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（五版）新增腫瘤介紹》相關解讀。

　　（6）室管膜腫瘤：一版分類中，室管膜腫瘤和脈絡叢腫瘤同屬一類。室管膜瘤包括3種組織學亞型，即黏液乳頭狀型、乳頭狀型和室管膜下室管膜瘤。二版分類調(diào)整組織學亞型為細胞型、乳頭狀型、透明細胞型，黏液乳頭狀型室管膜瘤和室管膜下室管膜瘤作為腫瘤實體。三版分類增加伸長細胞型室管膜瘤這一新亞型。四版修訂版中，室管膜瘤的組織學亞型為乳頭狀型、透明細胞型、伸長細胞型，細胞型因組織學表現(xiàn)與典型的室管膜瘤具有廣泛重疊而刪除。新版腫瘤分類鑒于室管膜瘤的組織學亞型對臨床預后的評估無提示意義，故刪除全部組織學亞型，替代為組織學形態(tài)描述。四版修訂版也嘗試以整合診斷的模式對室管膜瘤進行分類和分級，但由于當時在臨床價值、預后意義和可重復性方面均不成熟，僅命名室管膜瘤，RELA融合陽性型。新版腫瘤分類中，腫瘤實體根據(jù)組織學和分子特征以及解剖部位命名。幕上室管膜瘤分為2種分子分型，即幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽性型和幕上室管膜瘤，YAP1融合陽性型。后顱窩室管膜瘤也分為2種分子分型，PFA組以嬰幼兒為主，以H3 K27me3表達缺失、CXorf67過表達為分子特征；PFB組以大齡兒童或成人為主，H3 K27me3表達正常。以MYCN擴增為特征的脊髓室管膜瘤定義為脊髓室管膜瘤，MYCN擴增型。如果室管膜瘤的分子檢測與上述分子改變均不同，或者分子檢測失敗或不可用時，則以解剖部位定義室管膜瘤，后綴NEC或NOS。雖然甲基化組學研究可鑒定上述腫瘤，但目前DNA甲基化狀態(tài)并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價值。應注意的是，黏液性乳頭狀型室管膜瘤由于復發(fā)可能性與傳統(tǒng)脊髓室管膜瘤相似，目前認為是CNS WHO 2級，不再是既往分類中的WHOⅠ級。