BNCT治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

發(fā)布時間：2020-08-10 14:01:35 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

BNCT基于天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025電子伏)熱中子或高能(10，000電子伏)超熱中子輻照時發(fā)生的核俘獲和裂變反應(yīng)，這些熱中子在穿透組織并變得熱化時失去能量。這種俘獲反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移粒子(4何)和反

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　　BNCT基于天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025電子伏)熱中子或高能(10，000電子伏)超熱中子輻照時發(fā)生的核俘獲和裂變反應(yīng)，這些熱中子在穿透組織并變得熱化時失去能量。這種俘獲反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移α粒子(4何)和反沖鋰‐7(7Li)核(圖1a)。為了獲得成功，足夠數(shù)量的10b需選擇性地輸送到腫瘤(~20–50μg/g或~109原子/細(xì)胞)(圖1）和準(zhǔn)直的中子束(圖1c)需被腫瘤吸收(圖1d)維持致命的10B(n，α)7Li捕捉到反應(yīng)。α粒子的損害作用僅限于含硼細(xì)胞，并且由于它們在組織中的路徑長度短(5-9微米)，理論上BNCT提供了一種選擇性損害惡性細(xì)胞并保留周圍正常組織的方法，使其成為一種理想的放射療法。

BNCT治療<a href='/jiaozhiliu/' target='_blank'><u>膠質(zhì)瘤</u></a>

　　圖1：BNCT基于當(dāng)天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025 eV)熱中子或高能(10，000 eV)超熱中子輻照時發(fā)生的核俘獲和裂變反應(yīng)，這些熱中子在穿透組織并變得熱化時失去能量。這種俘獲反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移α粒子(He)和反沖鋰‐7(7Li)核(圖1a)。為了獲得成功，足夠數(shù)量的10b需選擇性地輸送到腫瘤(約20-50克/克或約109原子/細(xì)胞)(圖1b)和準(zhǔn)直中子束(圖1c)需被腫瘤吸收(圖1d)以承受來自腫瘤的致命損傷10B(n，α)7Li捕捉到反應(yīng)。α粒子的損害作用僅限于含硼細(xì)胞，而且由于它們在組織中的路徑長度短(5-9m)，BNCT提供了一種選擇性損害惡性細(xì)胞并保留周圍正常組織的方法，從理論上講，這是一種理想的放射療法

　　臨床研究概述

　　BNCT的臨床興趣主要集中在高級別膠質(zhì)瘤上，以及較近關(guān)于頭頸部(HN)區(qū)域復(fù)發(fā)腫瘤的患者.常規(guī)療法失敗的病人。BNCT是一種生物學(xué)上而非物理上靶向的放射療法，因此理論上應(yīng)該有可能選擇性地?fù)p害分散在正常組織中的腫瘤細(xì)胞，提供足夠數(shù)量的10b和熱中子被輸送到單個腫瘤細(xì)胞。在這篇評論中，我們將提供一個關(guān)于BNCT的簡要更新，因為它與高級別膠質(zhì)瘤、頭頸部復(fù)發(fā)癌和黑色素瘤的治療有關(guān)，正如在研討會上介紹的臨床醫(yī)生所報告的那樣。我們還將討論一些需應(yīng)對的挑戰(zhàn)，以便BNCT從實驗?zāi)Ｊ竭^渡到臨床上更廣泛接受的模式。直到2014年，BNCT臨床使用的中子源都是特別專用的核反應(yīng)堆，產(chǎn)生熱中子或超熱中子。然而，從那時起，三家日本公司——住友重工、日立和三菱——和一家美國公司——中子治療公司(美國馬薩諸塞州丹弗斯)已經(jīng)制造了加速器中子源，這些中子源可以安裝在醫(yī)院里并產(chǎn)生超熱中子束。其中三種加速器目前正在日本進行二期臨床試驗，以評估其順利性和合適性。四個由中子治療公司制造，從一個730毫安電流下質(zhì)子數(shù)為2.6兆電子伏的鋰靶。它將于2018年下半年在芬蘭投入臨床使用。日本二期試驗接近完成，預(yù)計臨床結(jié)果將在2018年下半年或2019年初報告。

　　高級別膠質(zhì)瘤和頭頸癌的BNCT臨床研究

　　在研討會上提交的三篇論文報告了描述使用BNCT治療惡性腦腫瘤患者的臨床結(jié)果的研究，其中較大數(shù)量的惡性腦腫瘤具有高級別膠質(zhì)瘤。小野浩二是日本BNCT計劃的推動力量，他回顧了迄今為止所取得的成就以及未來推進BNCT進程需要做的工作。由于出于各種意圖和目的，基于核反應(yīng)堆的BNCT可能已經(jīng)在日本終結(jié)，未來取決于基于加速器的中子源，如上所述。Miyatake等人和川端康成等人大阪醫(yī)學(xué)院治療了較多的腦瘤患者，其次是由約恩蘇和卡卡蘭塔領(lǐng)導(dǎo)的芬蘭小組，較后還有一小部分在臺灣接受陳治療的病人。在全部這些研究中，左旋多巴作為一種果糖復(fù)合物被用作遞送劑。Miyatake等人他們在2002年開始了對腦腫瘤治療的研究，從那以后，他們治療了58名新診斷的高級別膠質(zhì)瘤患者、50名復(fù)發(fā)性腫瘤患者和32名復(fù)發(fā)性高級別腦膜瘤患者，共有140名患者167次申請BNCT。他們的結(jié)果已經(jīng)在別處詳細(xì)報道了并簡要總結(jié)如下。針對50例復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤患者，使用左旋多巴和BSH的組合作為硼傳遞劑，在大多數(shù)患者之前使用正電子發(fā)射斷層掃描成像18在進行BNCT試驗之前，用雙酚a來確定雙酚a的攝取量。三分之二(12人中的8人)的患者通過磁共振成像(磁共振成像)顯示其腫瘤大小在隨訪期間有所減小。在22名復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的隊列中，BNCT治療后的平均存活時間延長至9.1個月，而復(fù)發(fā)后接受其他類型挽救治療的患者的平均存活時間延長至4.4個月。然而，在2002年1月至2013年7月期間接受治療的87名患者中，有30名患者隨后出現(xiàn)了腫瘤的腦脊液播散，并且這些患者中有不成比例數(shù)量的人患有小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。從2012年開始，使用住友重工制造的基于回旋加速器的中子源啟動了二階段臨床試驗，然而，該試驗的結(jié)果尚未公布。較后，陳提交了一份關(guān)于2017年在臺北榮民總醫(yī)院接受治療的六名復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的初步報告，但在他提交報告時，尚未就其臨床結(jié)果做出明確聲明。

　　芬蘭的臨床研究

　　1999年至2012年間，共有249名患者在芬蘭赫爾辛基的FiR 1研究反應(yīng)堆接受了治療，BNCT的申請超過300項。這些患者接受左旋多巴作為硼傳遞劑。他們中的大多數(shù)患有原發(fā)性(n=39)或復(fù)發(fā)性(n=58)高級別膠質(zhì)瘤或HN地區(qū)的癌癥(n=140)。對HN癌癥進行了兩項臨床試驗，一項是單獨使用BNCT(n=30)，另一項是聯(lián)合使用表皮生長因子受體(EGFR)靶向單克隆抗體西妥昔單抗(n=19)。一組71名患者在臨床試驗之外接受治療，4名不能手術(shù)的腫瘤患者接受BNCT治療，隨后接受化療和光子照射。接受治療的其他瘤種患者包括3例黑色素瘤、7例腦膜瘤和1例淋巴瘤。

　　雙酚a的劑量為400毫克/千克，輸注時間為2小時。原發(fā)性格林-巴利綜合征患者的中位生存期為11.0至21.9個月。在臨床試驗中曾接受過BNCT治療的復(fù)發(fā)腫瘤患者(n=22)的平均生存時間為7.3個月，而那些接受3E劑量為290毫克/千克的雙酚a-氟的患者存活時間更長。值得注意的是，那些患有復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的患者，在接受常規(guī)光子束照射后接受了BNCT治療，對其耐受性良好。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為1級或2級(輕度或中度)。癲癇發(fā)作是常見的3級并發(fā)癥，發(fā)生在18%的患者中，無一例危及生命(4級)。BNCT治療的30名HN癌癥患者的反應(yīng)率優(yōu)于膠質(zhì)瘤患者。43%的患者完全緩解，30%的患者部分緩解，20%的患者病情穩(wěn)定，中位時間為8.5個月，3%的患者病情惡化。HN癌癥患者的平均生存時間為13.0個月，2年和4年生存率分別為30%和18%。局部控制的中位持續(xù)時間為7.9個月，2年和4年控制率分別為27%和16%。粘膜炎(54%的患者)和口腔疼痛(54%)是常見的急性3級不良事件，其次是疲勞(32%)。一名新診斷、不能手術(shù)的HN癌癥患者，首先接受了BNCT治療，然后接受了化療和光子照射，獲得了完全持久的療效。

　　基于反應(yīng)堆的BNCT于2012年在芬蘭結(jié)束，原因是與一反應(yīng)堆運行相關(guān)的財務(wù)問題。2018年，由中子治療公司設(shè)計和制造的基于靜電加速器的中子源正在赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院安裝，一旦獲得芬蘭衛(wèi)生當(dāng)局的批準(zhǔn)，將啟動涉及HN癌癥復(fù)發(fā)患者的臨床試驗?；谟眠@種加速器中子源獲得的結(jié)果，它的應(yīng)用將擴展到其他類型的癌癥。

　　高級別膠質(zhì)瘤是較難治療的人類惡性腦瘤之一。Miyatake等人獲得的臨床結(jié)果和川端康成等人和Kankaanranta等人治療的芬蘭患者并由科伊武諾羅在研討會上報告，但仍未獲得BNCT作為一種癌癥治療方式的廣泛接受。這并不令人驚訝，因為在治療高級別膠質(zhì)瘤患者方面規(guī)模較大的進步是將術(shù)后光子照射與替莫唑胺(TMZ)的同時給藥以及TMZ的重復(fù)周期相結(jié)合，這導(dǎo)致了中位總生存率的適度增加。該方案基于歐洲癌癥研究和治療組織進行的一項研究,由579名隨機分為兩組的患者組成，他們接受了手術(shù)，同時接受了單獨的光子放射或光子放射與TMZ聯(lián)合治療，以證明中位總生存期增加了2.5個月，這在統(tǒng)計學(xué)上。因此，除非在開發(fā)新的腦腫瘤定位硼傳遞劑或大型隨機臨床BNCT試驗方面取得一些突破，否則很難獲得數(shù)據(jù)來說服治療高級別膠質(zhì)瘤患者的廣大臨床醫(yī)生，除了對那些已接受耐受性治療且無其他治療選擇的復(fù)發(fā)腫瘤患者進行挽救性治療外，BNCT還有很多可提供的。除了開發(fā)新的和更合適的用于BNCT腦腫瘤的硼傳遞劑之外，增強其臨床療效的較好希望是通過增加雙酚a的劑量和輸注時間來好轉(zhuǎn)給藥模式，正如瑞典小組所報道的那樣或使用新的物理方法來增強BPA和BSH的輸送，如脈沖超聲波(美國)。脈沖超聲的使用已被證明能暫時損害血腦屏障(BBB)，這種方法不僅能好轉(zhuǎn)BPA和BSH的攝取，還能好轉(zhuǎn)它們在腫瘤內(nèi)的微分布。

　　BNCT治療選擇

　　國際范圍內(nèi)，擁有硼中子俘獲（BNCT）治療設(shè)備的醫(yī)院還不是很多，日本江戶川醫(yī)院就是其中之一，該院在日本國立癌癥研究中心之后，引進了日本二臺加速器BNCT（中子線），目前已經(jīng)在進行臨床試驗。日本江戶川醫(yī)院擁有國際前沿的MR、64排多片CT、的雙平面血管造影系統(tǒng)、電子內(nèi)視鏡、乳腺X線、X光TV拍照設(shè)備等復(fù)雜檢查設(shè)備，為前來就診的患者提供復(fù)雜的檢查，從而配合醫(yī)生的治療方案。該院擁有3臺托姆刀（Tomotherapy螺旋斷層放射治療系統(tǒng)），擁有接收17000名患者的治療經(jīng)驗，其放療領(lǐng)域在全日本也是享有盛譽的。該院使用前沿的“達芬奇手術(shù)機器人”(da Vinci Surgical System)進行微創(chuàng)手術(shù)，該技術(shù)在日本也屬于前沿醫(yī)療設(shè)備。該院在日本國立癌癥研究中心之后，引進了日本二臺加速器BNCT（中子線），目前已經(jīng)在進行臨床試驗。

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下顧問團專家作為神經(jīng)外科專家，可以跟神經(jīng)腫瘤科專家、質(zhì)子放療、BNCT(硼中子俘獲)專家聯(lián)合多學(xué)科咨詢（MDT），提供國際前沿的綜合治療意見。