腦膠質(zhì)瘤屬常見(jiàn)的腦部原發(fā)性腫瘤，多發(fā)生在胚胎神經(jīng)外胚層，涵蓋范圍廣，組織類(lèi)型復(fù)雜，小部分膠質(zhì)瘤(小腦星形細(xì)胞瘤、乳頭狀瘤等)具有包膜，可行根治性外科切除，預(yù)后良好;而大部分膠質(zhì)瘤(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)成浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，病灶邊緣模糊，手術(shù)難以完全清除，影響患者預(yù)后，復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于惡性程度較高的膠質(zhì)瘤患者，臨床多采用手術(shù)聯(lián)合放化療，但是臨床上如何明確診斷膠質(zhì)瘤的惡性程度一直存在爭(zhēng)議。一方面病理診斷存在主觀(guān)性，另一方面某些高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者生存期會(huì)超出病理預(yù)知范圍，而某些低級(jí)別患者則預(yù)后較差，單純依靠病理診斷指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后往往會(huì)出現(xiàn)較大的偏差。近幾年隨著基因組學(xué)和表現(xiàn)遺傳學(xué)的深入發(fā)展，基因甲基化與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。O6-甲基鳥(niǎo)瞟-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)是且不可逆地將燒化基團(tuán)飛甲基鳥(niǎo)瞟呤移除，促使鳥(niǎo)瞟呤復(fù)原，從而保護(hù)細(xì)胞免受燒化劑損傷的蛋白。因此MGMT基因甲基化不僅是腦膠質(zhì)瘤重要的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也是個(gè)體化治療的潛在靶點(diǎn)。

　　什么是MGMT?

　　MGMT是一種DNA修復(fù)酶，主要分布于細(xì)胞質(zhì)中,對(duì)替莫唑胺損傷的DNA起修復(fù)的作用，來(lái)維持細(xì)胞中基因組的穩(wěn)定性。MGMT啟動(dòng)子甲基化后會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，導(dǎo)致基因的沉默，從而失去了功能，也就是失去了對(duì)DNA的修復(fù)功能。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化

　　正常組織中，MGMT啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)一般處于非甲基化狀態(tài)，隨著腫瘤的發(fā)生,其啟動(dòng)子區(qū)出現(xiàn)了甲基化（MGMT甲基化在GBM中發(fā)生率20-45%；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率60-80%;間變性星形細(xì)胞瘤40-50%）。若MGMT啟動(dòng)子甲基化，導(dǎo)致該基因沉默，同時(shí)該基因表達(dá)的蛋白量減少，壓制了MGMT的活性，也就是說(shuō)對(duì)DNA的修復(fù)作用降低了，因此使腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ等烷化劑更加敏感。

　　MGMT啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)是決定MGMT免疫組化上表達(dá)量的主要因素，因此在分子檢測(cè)結(jié)果判讀上，MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的患者，臨床MGMT免疫組化的結(jié)果對(duì)應(yīng)為陰性。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)也是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)自評(píng)估因子，在膠質(zhì)瘤母細(xì)胞中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的患者的中位生存期長(zhǎng)于MGMT啟動(dòng)子甲基化陰性的患者。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化在不同類(lèi)型膠質(zhì)瘤中發(fā)生率

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率為60%-80%，在混合性少突星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為60%-70%，在GBM發(fā)生率為20%-45%，在間變性星形細(xì)胞瘤中發(fā)生率為40%-50%，在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為20%-30%。

　　在繼發(fā)性GBM和低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤中，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與IDH基因突變和lp/19q缺失的狀態(tài)呈正相關(guān)。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤樣本中MGMT啟動(dòng)子甲基化水平較一開(kāi)始手術(shù)樣本多有明顯的增加，但膠質(zhì)瘤患者的中位生存期只受初治膠質(zhì)瘤中MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的影響。在TCGA(癌癥圖譜研究網(wǎng)絡(luò))進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本、多中心的原發(fā)性GBM研究中，存在MGMT甲基化的CBM患者放化療后基因組發(fā)生了大量的突變，其中包括錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因突變，而MCMT蛋白無(wú)法修復(fù)突變。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)的目的：

1. 　　1、評(píng)估替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)瘤的敏感性，啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的患者對(duì)替莫唑胺敏感性高于甲基化陰性的患者。
2. 　　2、啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)也是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)自評(píng)估因子。

　　MGMT的檢測(cè)方法有哪些？

　　目前，應(yīng)用比較多的MGMT甲基化檢測(cè)的方法主要有（1）焦磷酸測(cè)序法、（2）甲基化敏感性高分辯率熔解曲線(xiàn)法、（3）MethyLight熒光PCR法、（4）甲基化特異性PCR法（MSP）等。比起其他技術(shù),焦磷酸測(cè)序具有更好的重復(fù)性和敏感性，其中焦磷酸測(cè)序法和MSP法是MGMT甲基化實(shí)驗(yàn)室較佳檢測(cè)方法。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化與膠質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系

　　高級(jí)別膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合TMZ同步化療后，影像學(xué)上常常出現(xiàn)和腫瘤進(jìn)展酷似的假性進(jìn)展，MCMT甲基化者假性進(jìn)展的發(fā)生率明顯高于非甲基化者，同時(shí)假性進(jìn)展的出現(xiàn)提示預(yù)后較好。具有MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療、放療敏感，生存期較長(zhǎng)。

　　對(duì)于70歲以上GBM患者，若KPS評(píng)分低于70分，在可耐受的情況下應(yīng)用替莫唑胺治療可延緩復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)總生存期，好轉(zhuǎn)生存質(zhì)量;若同時(shí)伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化，則替莫唑胺效果更佳。老年GBM患者中MGMT基因啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率高，單純放療聯(lián)合輔助化療可以延長(zhǎng)生存期，而無(wú)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化的老年患者輔助化療并沒(méi)有延長(zhǎng)生存期。

　　NCCN指南中關(guān)于管理MGMT啟動(dòng)子甲基化的建議

　　•建議：MGMT啟動(dòng)子甲基化是全部高級(jí)別膠質(zhì)瘤(III級(jí)和IV級(jí))分子診斷的重要部分。

　　•檢測(cè)：通過(guò)甲基化特異性PCR、焦磷酸測(cè)序或陣列技術(shù)檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子的甲基化。

　　•預(yù)后價(jià)值：

　　|MGMT啟動(dòng)子甲基化與IDH突變和全基因組表觀(guān)遺傳變化(G-CIMP表型)密切相關(guān)。MGMT啟動(dòng)子甲基化在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有生存優(yōu)勢(shì)，并在臨床試驗(yàn)中用于風(fēng)險(xiǎn)分層。

　　|MGMT啟動(dòng)子甲基化在老年高級(jí)別膠質(zhì)瘤(III-IV級(jí))患者的治療決策中特別有用。

　　•與甲基化腫瘤相比，非MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者從替莫唑胺治療中獲益較少。

NCCN部分截取

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化與替莫唑胺和膠質(zhì)瘤的關(guān)系

　　替莫唑胺是一種化療藥物，是具有抗腫瘤活性的烷化劑。在膠質(zhì)瘤的治療中占有重要的治療地位。成人腦膠質(zhì)瘤術(shù)后的化療方案多數(shù)是以替莫唑胺為主的治療方案。那么并不是每個(gè)患者的腫瘤都對(duì)替莫唑胺都敏感，MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的患者對(duì)替莫唑胺敏感性高于甲基化陰性的患者。

　　替莫唑胺的抗腫瘤作用是通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞DNA的有絲分裂來(lái)達(dá)成的。DNA甲基化是一種基因組DNA表觀(guān)遺傳修飾的主要形式和基因組功能調(diào)節(jié)的重要手段，在基因突變、表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，并且與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。

圖自中國(guó)腦膠質(zhì)瘤分子咨詢(xún)指南

　　MGMT檢測(cè)對(duì)臨床的指導(dǎo)意義是什么？對(duì)于MGMT啟動(dòng)子狀態(tài)不同，臨床的治療手段是否不同？

　　MGMT檢測(cè)的臨床意義主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：首先，MGMT的功能是修復(fù)烷化劑對(duì)DNA造成的損傷。其次，MGMT啟動(dòng)子甲基化在繼發(fā)的和原發(fā)GBM中發(fā)生的概率不同，在復(fù)發(fā)的GBM中MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率高于新發(fā)患者。

　　MGMT啟動(dòng)子甲基化高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者對(duì)放化療敏感，MGMT啟動(dòng)子甲基化高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案為Stupp方案（同步放化療+6個(gè)周期TMZ輔助化療），但不能以此判斷MGMT啟動(dòng)子未甲基化患者不能使用TMZ。

　　MGMT在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中可以作為預(yù)后判斷的一個(gè)指標(biāo)，但是不能作為治療效果指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，可通過(guò)了解MGMT啟動(dòng)子情況，結(jié)合IDH和1p/19q的狀態(tài)來(lái)判定病人的預(yù)后，但在治療上，不管MGMT啟動(dòng)子是否甲基化，都建議使用TMZ進(jìn)行化療。

　　NCCN指南對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化GBM的治療方案

　　膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化相關(guān)研究

　　在一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化及其臨床意義的研究中，收集2012月至2013月間行手術(shù)治療的70例膠質(zhì)瘤組織和14例非腫瘤患者正常腦組織，采用甲基化特異性PCR(MSP)檢測(cè)MGMT甲基化水平，分析其與膠質(zhì)瘤臨床病理特征的關(guān)系。比較不同MGMT甲基化狀態(tài)的高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的總生存(OS)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的OS的因素。結(jié)果70例膠質(zhì)瘤患者中48例(68.6%)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化，而正常腦組織標(biāo)本中僅2例(14.3%)MGMT甲基化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)0 MGMT甲基化與年齡、性別、瘤種、KPS評(píng)分、p53和Ki-67表達(dá)無(wú)關(guān)(P>O.05);與病理分級(jí)有關(guān)(P<0.05)。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者中，MGMT甲基化患者中位OS為30個(gè)月，明顯長(zhǎng)于非甲基化者的11個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)單因素分析顯示W(wǎng)HO病理分級(jí)、烷化劑化療、MGMT甲基化與低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者OS有關(guān)(P<0.05)。多因素分析WHO2級(jí)、未接受烷化劑化療、MGMT非甲基化是影響低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者OS的獨(dú)自危險(xiǎn)因素(P<0.05)。較終結(jié)論發(fā)現(xiàn)：MGMT甲基化與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，在判斷膠質(zhì)瘤惡性度、評(píng)估預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療方面具有的價(jià)值。

MGMT甲基化與膠質(zhì)瘤臨床病理特征的關(guān)系

不同MGMT甲基化狀態(tài)的高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的OS

　　Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響低級(jí)別腦肢質(zhì)瘤患者OS的因素

　　對(duì)于膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子未甲基化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，替莫唑胺是否會(huì)給患者帶來(lái)獲益？

　　對(duì)于MGMT啟動(dòng)子未甲基化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，部分專(zhuān)家認(rèn)為這類(lèi)病人對(duì)化療的效果不好，或者說(shuō)受益不如預(yù)期高，因此有些專(zhuān)家將其作為治療效果的一個(gè)評(píng)估指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，2019年v1版NCCN指南中明確指出不管是新診斷的還是復(fù)發(fā)的GBM、年齡不管是否大于70歲的患者都使用TMZ的治療方案。雖然指南標(biāo)明了70歲以上、MGMT啟動(dòng)子未甲基化的患者用TMZ可能獲益不多，但指南并沒(méi)有反對(duì)或不使用TMZ。

　　更重要的是，迄今為止，沒(méi)有一項(xiàng)多中心、大樣本、高循證等級(jí)的臨床證據(jù)來(lái)支持哪一種治療方法有比傳統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的STUPP方案治療具有更好的治療效果。因此，在目前的治療建議中，MGMT啟動(dòng)子未甲基化的高級(jí)別患者仍然使用標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案。

　　綜合來(lái)看，隨著分子分型的不斷深入研究，膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后判斷更加準(zhǔn)確，但在目前狀況下，MGMT啟動(dòng)子是否甲基化，都應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案，幫助患者延長(zhǎng)生存期，未來(lái)也期待更多的探索和研究能惠及更多患者！

　　參考資料：

1. 　　1、膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化及其臨床意義.臨床腫瘤學(xué)雜志2019月24卷2期
2. 　　2、2020版NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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• 更新時(shí)間：2021-12-10 14:27:00

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