“如果你問(wèn)什么腫瘤在兒科預(yù)后較差，大多數(shù)人會(huì)告訴你它是DIPG，有一天我希望說(shuō)它不是。”——這是國(guó)際上多數(shù)神經(jīng)學(xué)專(zhuān)家們共同的希望，醫(yī)生和研究人員期待更多的研究和臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)転镈IPG的孩子提供更多治療選擇。

　　9歲女孩瑤瑤因?yàn)殚L(zhǎng)達(dá)1個(gè)月的短暫嘔吐、單眼斜視、嗜睡和頭痛，父母送其就醫(yī)檢查，診斷為腦干病變和梗阻性腦積水。核磁共振掃描顯示，彌漫性腦干病變累及延髓、腦橋和中腦下部。四腦室受到壓迫，導(dǎo)致幕上腦積水。突如其來(lái)的噩耗將原本安寧和諧的3口之家生活摧毀。孩子難道真的得了難以治療的DIPG？對(duì)于想要盡力延長(zhǎng)孩子生存期的他們，國(guó)際上有哪些前沿的療法可以用來(lái)治療DIPG。多方搜尋之下，他們找到INC加拿大Rutka教授。而Rutka教授關(guān)于兒童惡性腦腫瘤的研究也深入，了解到這些，他們選擇通過(guò)INC咨詢(xún)Rutka教授。

　　在遠(yuǎn)程咨詢(xún)回復(fù)中，Rutka教授提到了諸多治療DIPG的新療法，例如ONC201、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MRgFUS）、（doxorubicin）多柔比星（阿霉素）。這些療法究竟是什么？關(guān)于DIPG有哪些新的研究進(jìn)展？一起跟著INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)師集團(tuán)來(lái)了解一下。

Rutka教授遠(yuǎn)程回復(fù)節(jié)選

　　國(guó)際兒童腦瘤專(zhuān)家Rutka教授，DIPG治療及研究進(jìn)展

　　在James Rutka教授的帶領(lǐng)下，SickKids醫(yī)院的Arthur&Sonia Labatt腦腫瘤研究中心在治療這種棘手的疾病方面取得了令人驚喜的進(jìn)展。

James T.Rutka教授

　　1、使用疫苗和靶向藥物來(lái)攻擊具有特定突變（稱(chēng)為H3.3）的腦腫瘤細(xì)胞，目前該臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中。H3K27突變是小兒DIPG的創(chuàng)始突變。目前尚不清楚這種基因突變?nèi)绾螕p害正常腦細(xì)胞的行為從而導(dǎo)致癌癥。SickKids醫(yī)院的Rutka實(shí)驗(yàn)室一直在研究正常腦細(xì)胞，以測(cè)試這種突變?nèi)绾螌?dǎo)致DIPG。他們一直在使用基于CRISPR的基因編輯來(lái)設(shè)計(jì)正常細(xì)胞中的這種突變和其他與DIPG相關(guān)的突變。建立該模型將幫助他們確定癌癥發(fā)生和發(fā)展的較早步驟，并確定使它們難以治療的DIPG干細(xì)胞的特征。他們?cè)诒碚骺赡芤鸺膊〉恼ＤX細(xì)胞以及編輯突變所需的技術(shù)步驟方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

　　2、目前正在使用MRI磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲(MRgFUS)進(jìn)行新治療策略的臨床試驗(yàn)，很快將開(kāi)始展開(kāi)患者招募。完整的血腦屏障（BBB）可能是對(duì)化療的臨床反應(yīng)有限的原因，而該技術(shù)使治療能夠跨越血腦屏障，針對(duì)彌漫性?xún)?nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)腦腫瘤的特定區(qū)域，并提高治療的強(qiáng)度和準(zhǔn)確性。Rutka教授的團(tuán)隊(duì)是一個(gè)使用該技術(shù)使治療能夠穿透患有這種高度侵襲性的兒童腫瘤。令人興奮的是，這項(xiàng)工作已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的開(kāi)發(fā)，以測(cè)試DIPG患者的聚焦超聲順利性。

　　Rutka教授的這一研究成果發(fā)表在Journal of ControlledRelease上，主要的治療研究模型和結(jié)果如下。

　　阿霉素對(duì)DIPG細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性作用。A)四種患者來(lái)源的DIPG細(xì)胞系的多柔比星劑量遞增曲線。B)用多柔比星治療72小時(shí)（5 nM和12.5nM）C)從三個(gè)獨(dú)自的復(fù)制中量化每個(gè)細(xì)胞核的γH2AX病灶數(shù)。與未處理的對(duì)照相比，多柔比星治療SU-DIPG-4和SUDIPG-17細(xì)胞顯示出顯著更高數(shù)量的γH2AX病灶，表明DNA雙鏈斷裂（****代表p<0.0001)。

　　DIPG小鼠模型表現(xiàn)出不同程度的BBB滲透性。A)誘導(dǎo)后100天的MRI成像顯示腦橋彌漫性浸潤(rùn)T2MR的腫瘤（黃色箭頭），增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化。B)隨著腫瘤變大（170天），這些觀察結(jié)果是一致的。C)RCAS DIPG模型顯示增強(qiáng)強(qiáng)化病灶。D)RCAS腫瘤表現(xiàn)出伊文思藍(lán)染料浸出到腫瘤區(qū)域中。E)沒(méi)有Evans的浸出藍(lán)色進(jìn)入彌漫性浸潤(rùn)的SU-DIPG-17腫瘤。F)SU-DIPG-17異種移植物和正常NSG腦干之間的阿霉素?cái)z取沒(méi)有差異。

　　通過(guò)聚焦超聲MRgFUS增強(qiáng)BBB通透性導(dǎo)致SU-DIPG-17腫瘤中阿霉素?cái)z取增加。A)MRgFUS超聲定位覆蓋整個(gè)T2高信號(hào)腫瘤區(qū)域。B、C)對(duì)T2序列MR的腫瘤區(qū)域進(jìn)行超聲處理。聚焦超聲治療后增強(qiáng)化增強(qiáng)改變。這在冠狀(B)和矢狀(C)圖像上都很明顯，表明成功增強(qiáng)BBB通透性和血液循環(huán)造影劑的攝取。D)聚焦超聲治療后立即注射伊文思藍(lán)的動(dòng)物表現(xiàn)出滲透染入瘤區(qū)（黃色虛線），無(wú)出血性病變改變。E)LC-MS/MS顯示接受MRgFUS治療的小鼠表現(xiàn)出與對(duì)照組相比，腦干中阿霉素的攝取顯著更高，腦干/血漿比率也更高（每組n=12；****代表p&lt;0.0001，***代表p&lt;0.001）。

　　3、SickKids醫(yī)院的Rutka實(shí)驗(yàn)室正在探索免疫療法在DIPG中的效用。Rutka實(shí)驗(yàn)室近期發(fā)現(xiàn)了一種經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的蛋白質(zhì)靶標(biāo)PRAME，DIPG特有的，在大腦的其他任何地方都找不到。因此，可以使用免疫療法靶向PRAME，而對(duì)身體其他部位幾乎沒(méi)有傷害。首先，我們正在表征PRAME以確定其功能作用，重要的是，在臨床前試驗(yàn)中將其作為CAR-T免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究的結(jié)果將為創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)提供信息，旨在好轉(zhuǎn)患有這些復(fù)雜和致命腫瘤兒童的預(yù)后結(jié)果。

　　兒科DIPG的藥物靶點(diǎn)和治療。DIPG的特征在于組蛋白H3中發(fā)生的K27M突變

　　以上三例臨床實(shí)驗(yàn)僅僅是Rutka教授眾多腦瘤臨床研究的縮影。據(jù)悉，Rutka教授所在的SickKids醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗(yàn)比加拿大任何其他兒科中心都多，而且這個(gè)數(shù)字還在逐年增加。每項(xiàng)新試驗(yàn)都為針對(duì)患者的無(wú)法治愈的疾?。ㄈ鏒IPG）進(jìn)行靶向治療提供了新的可能性。關(guān)于DIPG治療，SickKids還有諸多患者家庭捐助的基金會(huì)用于進(jìn)一步的臨床研究中。

　　如何延長(zhǎng)生存期，DIPG患者應(yīng)如何應(yīng)對(duì)？

　　Step1：看是否有手術(shù)指征，進(jìn)行手術(shù)活檢：鑒于橋腦重要的生理功能，手術(shù)切除對(duì)于擴(kuò)散型橋腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是危險(xiǎn)的。除非臨床癥狀或影像學(xué)是不典型的，否則一般不建議手術(shù)。可選擇神經(jīng)外科領(lǐng)域內(nèi)對(duì)腦干橋腦這一復(fù)雜位置腫瘤順利切除較為精通的手術(shù)教授評(píng)估是否有手術(shù)指征必要。若有手術(shù)指征，可爭(zhēng)取較大水平切除，若無(wú)手術(shù)指征，可選擇合適入路進(jìn)行手術(shù)活檢，以便后續(xù)更準(zhǔn)確治療。

　　Step2：分子病理分型下的靶向治療：當(dāng)前，基于分子病理的個(gè)體化治療是準(zhǔn)確治療的重要方面，這首先需要在腫瘤的分子遺傳學(xué)方面要有一些好的研究，好的突破，才能夠?yàn)閭€(gè)體化治療提供基礎(chǔ)，而基因檢測(cè)、病理分型則是關(guān)鍵前提。在Rutka教授的《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma:Clinical Features,Molecular Genetics,and Novel Targeted Therapeutics》研究論文中，其團(tuán)隊(duì)根據(jù)基因檢測(cè)和腫瘤的分子遺傳學(xué)特征，對(duì)DIPG更詳細(xì)的分型，且明確了磁共振引導(dǎo)下的聚焦超聲系統(tǒng)（FUS）對(duì)于突破血腦屏障（BBB）有重要意義。

　　Step3：準(zhǔn)確放療辦法控制腫瘤生長(zhǎng)：放療在DIPG的治療中不可或缺，質(zhì)子治療等現(xiàn)代高科技的準(zhǔn)確放療辦法可以嘗試，質(zhì)子治療兒童腦瘤有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。相比傳統(tǒng)放療，質(zhì)子治療副反應(yīng)較小，可以較大減少對(duì)于腫瘤周?chē)匾窠?jīng)功能的損傷。從好轉(zhuǎn)腦瘤兒童的預(yù)后到降低患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的兒童腦干受損的風(fēng)險(xiǎn)，多項(xiàng)新的研究表明質(zhì)子治療具有潛在的益處。

　　Step4：根據(jù)自身情況科學(xué)選擇治療策略，可參加新療法、新藥治療：目前關(guān)于DIPG的新療法、新藥物層出不窮，患者可依據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件、病情進(jìn)行嘗試。需要注意的是，很多新療法、新藥還是處在臨床試驗(yàn)階段，費(fèi)用高，療法新，大部分還未有長(zhǎng)期生存分析報(bào)告，其療效可能也存在個(gè)體差異，要在神經(jīng)腫瘤學(xué)專(zhuān)家的建議指導(dǎo)下進(jìn)行選擇。同時(shí)由于疾病的治療效果欠佳，目前姑息治療為主要治療手術(shù)，患者根據(jù)自身?xiàng)l件及治療預(yù)期，選擇治療策略，是保守治療、姑息治療，還是治療多嘗試新的治療希望?！　?/p>

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