DIPG彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤有哪些治療進展？

發(fā)布時間：2021-10-22 10:07:50 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

DIPG起源于腦橋，具有浸潤性，可延伸至中腦或小腦腳?；加袕浬⑿匝軆?nèi)凝血的患者通常表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，并僅作為后期后遺癥發(fā)展為腦積水。較常見的表現(xiàn)為眼部失衡的顱神經(jīng)異常通常是這些腫瘤的一信號。其他常

本文有2177個文字，大小約為10KB，預(yù)計閱讀時間6分鐘

　　DIPG起源于腦橋，具有浸潤性，可延伸至中腦或小腦腳。患有彌散性血管內(nèi)凝血的患者通常表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，并僅作為后期后遺癥發(fā)展為腦積水。較常見的表現(xiàn)為眼部失衡的顱神經(jīng)異常通常是這些腫瘤的一信號。其他常見的顱神經(jīng)病包括眼球運動異常、復(fù)視、吞咽困難、構(gòu)音障礙和面部無力或感覺喪失。頭部傾斜以補償復(fù)視可能會在太小而無法描述視覺問題的兒童中被注意到。小腦功能障礙是這些腫瘤的另一個常見表現(xiàn)，肢體無力可能是皮質(zhì)脊髓束受累的結(jié)果。

腦<a href='/jiaozhiliu/' target='_blank'><u>膠質(zhì)瘤</u></a>DIPG

　　了解DIPG和其他腦干腫瘤的生物學(xué)是開發(fā)更合適治療方法的重要一步。鑒于其嚴峻的預(yù)后，大多數(shù)關(guān)于腦干腫瘤的研究都集中在DIPG上；然而，由于在該領(lǐng)域操作困難，DIPG的研究受到組織缺乏的限制。腦干活檢較早是在20世紀70年代末和80年代提出的，但到了90年代，在這種疾病的典型病例中，不鼓勵進行活檢。因此，組織樣本主要限于尸檢樣本。然而，較近在定義DIPG的分子特征方面取得了一些進展。這對獲得合適的化療策略至關(guān)重要。以前嘗試的藥物主要是用于成人膠質(zhì)母細胞瘤的藥物，但DIPG似乎與成人多形性膠質(zhì)母細胞瘤甚至與兒童幕上高級別膠質(zhì)瘤有明顯的生物學(xué)差異，除了一些小兒中線/丘腦幕上高級別膠質(zhì)瘤的病例，這可能有一些相似之處。

　　Zarghooni等人對11個DIPG患者樣本進行了全基因組分析。他們的結(jié)果可能不完全具有代表性，因為這些主要是尸檢標本。盡管如此，DIPG的一些重要分子特征開始顯現(xiàn)。在他們的研究中，50%的DIPG樣本顯示增益為血小板衍生生長因子A或者血小板衍生生長因子受體。此外，全部樣品均顯示PDGFR-α和下游靶磷酸-mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶)的表達。貝歇耳等人同樣發(fā)現(xiàn)PDGFR-α在高級別腦干膠質(zhì)瘤樣本中的高表達率，87.5%的手術(shù)樣本和50%的尸檢樣本顯示出免疫陽性(總陽性率為67%)。Paugh等人在56%的DIPG樣品中發(fā)現(xiàn)了受體酪氨酸激酶的增加，并報告說血小板衍生生長因子受體有30%的人。他們發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長因子受體在有擴增的腫瘤中，甚至在沒有擴增的腫瘤亞群中。這些結(jié)果表明PDGF通路可能在DIPG中起重要作用。這進一步得到了小鼠腦干膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的支持生長因子并且建立了PDGF誘導(dǎo)的腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型，該模型概括了腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤的許多特征。其他受體酪氨酸激酶被認為在DIPG中有反復(fù)的增益(盡管頻率低于血小板衍生生長因子受體)是MET,IGF1R,ERBB4，和腎小球濾過率。值得注意的是，過度表達IGF1R,血小板衍生生長因子受體，和腎小球濾過率在沒有基因擴增的情況下也可以看到。EGFR通路的作用不太清楚，一項研究表明，與成人幕上多形性膠質(zhì)母細胞瘤相比，它較少參與DIPG，另一項研究表明ERBB1在高級DIPG樣品中被擴增和過表達。此外，較近的另一個包含少量樣本的系列研究發(fā)現(xiàn)，40%的樣本顯示了表皮生長因子受體變體三(EGFRvIII)的表達，這是EGFR較常見的變體，在許多腫瘤樣本中表達，但在正常組織中很少表達。這一發(fā)現(xiàn)已被用作常規(guī)放射治療后，在DIPG患者中進行的EGFRvIII肽疫苗(之前在多形性膠質(zhì)母細胞瘤成人患者中試驗過的疫苗)一階段試驗的基礎(chǔ)。

　　基因組分析表明，與發(fā)育過程相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和基因在DIPG和腦兒科高級別膠質(zhì)瘤中的差異表達較為。特別是，委員會成員基因家族，正確發(fā)育的關(guān)鍵基因，包括HOXA3,HOXA2,HOXD3,HOXB2，和HOXD4，在DIPG中顯示明顯更高的表達。雜合性缺失分析表明，DNA修復(fù)途徑的突變也可能在DIPG和聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP1)，一種對DNA修復(fù)能力受損患者的腫瘤存活至關(guān)重要的DNA修復(fù)基因，在幾個腫瘤樣本中獲得。PARP蛋白可以在額外的樣本中表達，PARP控制可能是一個潛在的治療靶點。

　　一項關(guān)于基因改變的研究發(fā)現(xiàn)，11p、17p、14q、18p和22q缺失在DIPG中比在兒童幕上高級別膠質(zhì)瘤中更常見。17q和10p的增益是DIPG，而1q和9q的增益在DIPG和其他部位的小兒高級別幕上膠質(zhì)瘤中是常見的。另一項包含大量樣本的研究發(fā)現(xiàn)，與非腦干膠質(zhì)母細胞瘤相比，DIPG染色體2q、8q和9q的增加更頻繁，16q、17p和20p的丟失更頻繁。DIPG和非腦干兒童膠質(zhì)母細胞瘤的7號染色體增益和10q缺失相當，但頻率低于成人多形性膠質(zhì)母細胞瘤，DIPG和兒童多形性膠質(zhì)母細胞瘤的1q增益相似，但兩者均高于成人多形性膠質(zhì)母細胞瘤。13q和14q的丟失在全部年齡和部位的多形性膠質(zhì)母細胞瘤中都是相似的。三項研究表明，17p和14q缺失在DIPG中比在兒童高級別膠質(zhì)瘤中更常見，1q的增加在DIPG和兒童高級別膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率大致相似。這些研究都發(fā)現(xiàn)，17p的丟失在DIPG中比在其他膠質(zhì)瘤中更常見，1q的增加在兒科DIPG和幕上多形性膠質(zhì)母細胞瘤中都很常見。值得注意的是，17p是TP53腫瘤控制基因。

　　Puget等人較近發(fā)表了他們的結(jié)果，分別分析了32名和23名患者的DNA和RNA，并在較初診斷時進行了活檢，這是迄今為止較大的樣本量。他們認為DIPG可以細分為兩組，雖然不同于成人多形性膠質(zhì)母細胞瘤，但分別與多形性膠質(zhì)母細胞瘤的前神經(jīng)和間葉變異體相似。一組的特征是寡突膠質(zhì)標記物的過度表達和免疫組織化學(xué)顯示的寡聚物2的強表達。該組的基因表達譜豐富血小板衍生生長因子受體以及與這種受體相關(guān)的基因。額外的受體酪氨酸激酶有時也被擴增。該組的存活率明顯低于二組；70%的兒童在中位總生存期10.6個月之前死亡，而二組中有10%的兒童在中位生存期之前死亡。當僅基于組織學(xué)比較樣本時(允許包含55個樣本)，具有少突膠質(zhì)細胞特征的患者總生存期為7.73個月，而主要具有星形膠質(zhì)細胞特征的患者總生存期為12.37個月。2組患者的DIPG特征在于間充質(zhì)轉(zhuǎn)化基因的上調(diào)，包括主上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)因子SNAI1和SNAI2/鼻涕蟲基因、促血管生成基因的過表達、內(nèi)皮細胞增殖和HIF1A途徑的激活。2組腫瘤有較高的表達STAT3，一種其消除促進神經(jīng)發(fā)生并控制星形細胞發(fā)生的基因，這些腫瘤似乎也更類似于胎兒神經(jīng)干細胞。此外，許多同源盒基因和聲波刺猬通路中的基因被發(fā)現(xiàn)在腦干膠質(zhì)瘤中過度表達，與幕上高級別膠質(zhì)瘤相反LHX2和IRX2，與相同組織學(xué)的幕上腫瘤相比，兩個已被描述為優(yōu)先在后顱窩毛細胞星形細胞瘤和室管膜瘤中過表達的基因，與幕上高級別膠質(zhì)瘤相比，也被認為在DIPG中過表達。這表明不管組織學(xué)診斷如何，神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤中可能存在與起源位置相關(guān)的基因表達譜，一次提出室管膜瘤和毛細胞星形細胞瘤的想法。較近，蒙涅等人提出，腹側(cè)腦橋中的巢蛋白+/波形蛋白+/寡頭2+細胞群可能是DIPG的起源細胞，并且小鼠中類似的細胞群在聲波刺猬通路上調(diào)后增加。

　　基因研究的較新途徑涉及組蛋白H3突變。組蛋白賴氨酸甲基化被認為在調(diào)節(jié)基因表達和染色質(zhì)功能中起重要作用，H3.3是大腦發(fā)育過程中與染色質(zhì)相關(guān)的主要組蛋白。較近的兩項研究表明，超過70%的DIPGs在組蛋白H3.3(K27M-H3.3)或相關(guān)的H3.1上具有賴氨酸-蛋氨酸突變。此外，還發(fā)現(xiàn)K27M-H3.3突變患者的預(yù)后明顯差于野生型H3.3患者，并且血小板衍生生長因子受體增益或擴增僅在有這種突變的患者中可見，這表明組蛋白突變是DIPG發(fā)展的早期事件。

　　一個額外的研究途徑是好轉(zhuǎn)治療效果。血腦屏障控制了全身化療對腦腫瘤的療效。即使是在實驗室中對神經(jīng)膠質(zhì)瘤合適的藥物也可能無法在腦干中達到足夠高的濃度來產(chǎn)生效果。因此，除了研究改進的化療藥物之外，研究如何好轉(zhuǎn)對腦干的輸送也是至關(guān)重要的。一種這樣的輸送方法是間質(zhì)輸注，或?qū)α髟鰪娸斔?ced)。在該方法中，可以通過直接插入腫瘤中的小插管輸注試劑，例如抗體或腫瘤靶向毒素，以便將試劑遞送至整個腫瘤。腦干腫瘤，由于其病灶位置和不良預(yù)后，似乎是這種治療的理想目標。對大鼠和靈長類動物的研究表明，藥物可以通過CED順利地輸送到腦干。此外，在日本一名患者的腦干中發(fā)現(xiàn)放射誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤在鹽酸尼莫司汀的ced后消退。目前，臨床試驗正在進行中，以確定通過CED在患有DIPG的兒科患者中遞送特定藥劑的順利性和合適性。、

　　總的來說，對腦干腫瘤生物學(xué)的新理解將有助于開發(fā)改進的治療方法，基于腫瘤生物學(xué)的分層可能有助于識別可能受益于當前可用治療的患者亞群。對新療法和新給藥方法的研究相結(jié)合，為這些目前具有挑戰(zhàn)性的腫瘤提供了好轉(zhuǎn)治療策略的較大希望。