膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是較具侵襲性的腦癌類型，其特征之一是其高侵襲能力，這導(dǎo)致其擴(kuò)展到正常腦組織。GBM細(xì)胞潛伏在神經(jīng)組織的間隙中，并沿著血管遷移到更遠(yuǎn)的位置，然后在那里轉(zhuǎn)移。“因此，游離的‘癌細(xì)胞’可以逃脫手術(shù)切除、放療和化療，從而解釋了目前治療方法的有限成功和觀察到的患者預(yù)后不良。因此，在現(xiàn)代腫瘤學(xué)中，調(diào)節(jié)侵襲并可在藥物開發(fā)過程中發(fā)揮杠桿作用的新分子靶點(diǎn)是優(yōu)先考慮的。

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　　“在這種情況下，我們試圖闡明基因負(fù)責(zé)GBM侵襲性和“打開”它們的特定分子，”研究人員表示。

　　研究小組利用RNA干擾(一種常用于揭示基因功能及其對觀察到的細(xì)胞特征的貢獻(xiàn)的技術(shù))逐步沉默和失活高度侵襲性患者來源的GBM細(xì)胞的整套基因，并觀察細(xì)胞侵入健康組織能力的后果?？茖W(xué)家們重點(diǎn)研究了在RNA干擾后侵襲性降低的細(xì)胞，并進(jìn)行了測序和生物信息學(xué)分析，以表征與浸潤相關(guān)的新基因。他們發(fā)現(xiàn)了一組17個入侵必需的候選基因，包括集落刺激因子1 (CSF1)，一種已知參與入侵和轉(zhuǎn)移的小蛋白質(zhì)。通過分析它們在非侵襲性(NI)、低侵襲性(LI)和高侵襲性(HI) GBM細(xì)胞中的表達(dá)，無論是在體外還是在體內(nèi)植入小鼠大腦時，這種選擇都進(jìn)一步縮小。編碼AN1型鋅指蛋白3 (ZFAND3)的基因在體外和體內(nèi)顯示出比NI和LI高得多的表達(dá)，ZFAND3蛋白的產(chǎn)生量因此在位于腫瘤周圍的HI細(xì)胞中更大。

　　研究人員說:“當(dāng)我們在高度侵襲性GBM細(xì)胞中停用ZFAND3基因時，我們觀察到健康組織的定殖受損，表明ZFAND3在促進(jìn)GBM侵襲性方面起著關(guān)鍵作用。”“同樣，當(dāng)我們在小鼠非侵襲性GBM細(xì)胞中過度表達(dá)ZFAND3基因時，我們注意到腫瘤失去了對照NI細(xì)胞典型的限制生長模式，逃離原發(fā)性腫瘤的細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)一步證實(shí)ZFAND3的表達(dá)賦予GBM細(xì)胞侵襲的潛力，即使它們較初是非侵襲性的，”其他研究人員補(bǔ)充說。

　　該小組更進(jìn)一步，試圖解開ZFAND3誘導(dǎo)滲透能力背后的機(jī)制。他們注意到ZFAND3主要位于侵襲性細(xì)胞的細(xì)胞核中，這一特征對于保持其侵襲性是必要的，這表明ZFAND3可能直接在細(xì)胞核中起作用以調(diào)節(jié)特定基因的激活。事實(shí)上，在ZFAND3基因的遺傳控制下，一系列與細(xì)胞粘附和遷移相關(guān)的侵襲相關(guān)基因，包括COL6A2、EGFR、FN1、NRCAM和NRP1，也被發(fā)現(xiàn)下調(diào)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)ZFAND3蛋白與這些基因的啟動子結(jié)合，并與幾種核蛋白相互作用，包括PUF60、Pontin和Treacle。作者提出ZFAND3形成了一種激活基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)復(fù)合物，產(chǎn)生了作為高度侵襲性GBM特征的滲透行為細(xì)胞。

　　“本質(zhì)上，我們的工作提出ZFAND3是一種新的參與GBM惡性腫瘤的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，從而提供了一種新的分子機(jī)制，未來的藥物可能針對這種機(jī)制，”研究人員總結(jié)道。

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• 更新時間：2020-12-21 17:25:14

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