膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見(jiàn)和較致命的腦惡性腫瘤，在美國(guó)每年有超過(guò)10000例新病例，手術(shù)切除和同步放化療后中位生存只有14-16個(gè)月。在少數(shù)病例中，膠質(zhì)瘤或GBM是在腫瘤控制基因的種系突變引起的特定遺傳條件下發(fā)生的，即神經(jīng)纖維瘤病1(NF1)、結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)和Li-Fraumeni綜合征(TP53)。一種少見(jiàn)的遺傳性疾病叫做脂肪肝，它是由編碼異檸檬酸脫氫酶(IDH1)的基因功能獲得突變的嵌合現(xiàn)象引起的，它增加了形成膠質(zhì)瘤和內(nèi)生軟骨瘤的風(fēng)險(xiǎn)。家族病史也與GBM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。較近的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)指出，單核苷酸多態(tài)性(SNPs)增加了膠質(zhì)瘤發(fā)生的可能性。值得注意的是，該SNP位于染色體8q24.21，位于名為CCDC26的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)的位點(diǎn)上，使膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加約5倍。然而，遺傳和環(huán)境因素在膠質(zhì)發(fā)育中的作用尚不清楚。

　　除暴露于電離輻射外，GBM的環(huán)境危險(xiǎn)因素仍然沒(méi)有明確的定義。在這里，我們討論一個(gè)不太為人所知的假定的神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育危險(xiǎn)因素，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。在少見(jiàn)的情況下，GBM的形成已經(jīng)被記錄在以前受損傷的大腦區(qū)域。在描述TBI和GBM之間關(guān)系的有限文獻(xiàn)中，建立了以下標(biāo)準(zhǔn)來(lái)暗示二者之間的因果關(guān)系:

　　1、損傷需嚴(yán)重到足以引起組織修復(fù)過(guò)程的開始;

　　2、外傷性損傷的區(qū)域應(yīng)與隨后的GBM的位置直接對(duì)應(yīng);

　　3、在腦損傷和腫瘤出現(xiàn)之間應(yīng)該有至少一年的間隔。較長(zhǎng)的潛伏期被認(rèn)為是因果關(guān)系的更有力證據(jù)。

　　在這里，我們介紹了兩位在幾年前遭受腦外傷的同一部位發(fā)生GBM的病人。我們還回顧了相關(guān)的流行病學(xué)研究，這些研究對(duì)于TBI和GBM之間的關(guān)系總體上是模棱兩可的。較后，我們提出了一種機(jī)制，可以解釋TBI和膠質(zhì)發(fā)育之間的生物學(xué)聯(lián)系，通過(guò)調(diào)用炎癥來(lái)觸發(fā)神經(jīng)干和祖細(xì)胞的癌化轉(zhuǎn)化，這些細(xì)胞遷移到損傷組織進(jìn)行修復(fù)。慢性炎癥已被證明是許多實(shí)體腫瘤的主要誘發(fā)因素，包括但不限于肝細(xì)胞癌和結(jié)腸癌。然而，由于大腦獨(dú)特的免疫特性，這種聯(lián)系還沒(méi)有在膠質(zhì)發(fā)育中被探索。我們假設(shè)，在一部分患者中，創(chuàng)傷后大腦炎癥可能使神經(jīng)細(xì)胞傾向于致癌轉(zhuǎn)化和膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

　　材料和方法

　　我們?cè)赑ubMed上進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，以確定研究腦損傷和GBM形成之間聯(lián)系的流行病學(xué)研究。我們還收集和分析了兩位有TBI病史的患者的臨床和影像學(xué)資料，他們后來(lái)發(fā)展為GBM。

　　結(jié)果

　　流行病學(xué)研究

　　一些流行病學(xué)研究試圖分析GBM的形成和以前的TBI的存在之間的關(guān)系。這些研究對(duì)于TBI誘導(dǎo)的GBM的相關(guān)強(qiáng)度和優(yōu)勢(shì)比呈現(xiàn)出不同的結(jié)果。尼格倫等人在瑞典進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，分析了超過(guò)30萬(wàn)名記錄在案的1965年至1994年間遭受創(chuàng)傷性腦損傷的患者?？偣舶l(fā)現(xiàn)了400例腦瘤。四分之一的病例被排除，因?yàn)樗麄儼l(fā)生在創(chuàng)傷性腦損傷后的一年。這項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)腦外傷后腦瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。丹麥的一個(gè)類似隊(duì)列顯示，TBI后腦瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)略有升高，盡管該研究的隨訪時(shí)間很短。較近一項(xiàng)對(duì)丹麥40多萬(wàn)名患者進(jìn)行的大規(guī)模隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，在受傷后的頭4年里，腦損傷和惡性膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。有趣的是，同一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，腦損傷與惡性膠質(zhì)瘤的長(zhǎng)期保護(hù)有關(guān)。

　　一個(gè)臺(tái)灣省研究小組分析了在2001年至2002年間到流動(dòng)醫(yī)療中心就診的5007名患者。本研究發(fā)現(xiàn)，有TBI病史的患者惡性腦瘤發(fā)病率為6.28/10000人年，而對(duì)照組為1.25/10000人年。TBI患者在3年內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)惡性腫瘤的優(yōu)勢(shì)比非TBI患者高4.67倍。作者還報(bào)告了腦外傷嚴(yán)重程度和腦瘤發(fā)展之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。

　　Gurney等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究，具體分析了兒童腦損傷與腫瘤形成之間的關(guān)系。在一組801名兒童中，由于之前的TBI而發(fā)展成原發(fā)性腦瘤的優(yōu)勢(shì)比為1.4。年齡、性別和研究地點(diǎn)的校正沒(méi)有改變優(yōu)勢(shì)比。然而，有人指出，亞組內(nèi)的某些變量與較高的優(yōu)勢(shì)比有關(guān)。例如，出生時(shí)受傷并隨后頭部受傷的兒童的比值比為2.6，而使用產(chǎn)鉗分娩并隨后發(fā)生TBI的兒童的比值比為2.1。這一發(fā)現(xiàn)可能暗示了多處腦損傷(嬰兒時(shí)期的腦損傷在以后的生活中又發(fā)生了一次TBI)可能比單一的腦損傷更有可能產(chǎn)生原發(fā)性腫瘤。失去意識(shí)的兒童的優(yōu)勢(shì)比增加到1.6，而在整個(gè)研究中是1.4。這種增加的優(yōu)勢(shì)比可能表明損傷的嚴(yán)重程度可能與發(fā)展為腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。我們推測(cè)，這種相關(guān)性可能是由于損傷越嚴(yán)重，炎癥就越嚴(yán)重。

　　一項(xiàng)由Preston-Martin等人完成的研究發(fā)現(xiàn)，頭部損傷導(dǎo)致的意識(shí)喪失或長(zhǎng)期性疤痕的比值比為1.9，這可能為腦損傷的嚴(yán)重程度與隨后的腫瘤發(fā)展之間的聯(lián)系提供了一些證據(jù)。Monteiro等人發(fā)現(xiàn)，TBI患者發(fā)生腦瘤的傾向增加(OR=1.49)。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，兩次或兩次以上的腦損傷會(huì)導(dǎo)致更高的優(yōu)勢(shì)比(3.14;根據(jù)年齡、性別和教育程度調(diào)整)，支持了損傷的嚴(yán)重程度和頻率與隨后腫瘤形成之間的聯(lián)系。

　　相關(guān)案例一則

　　患者54歲，右利手，47歲，在一次車禍中右額葉下端嚴(yán)重挫傷[圖1]。受傷后不久，他患上了創(chuàng)傷后腦積水，并接受了右額腦室-腹腔分流術(shù)的治療。隨后，他需要放置心臟起搏器，這就妨礙了MRI成像。隨后對(duì)他進(jìn)行連續(xù)的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，顯示挫傷的清晰度和右下額部腦軟化的發(fā)展。

　　受傷七年后，他因頭痛和神志不清再次接受治療。CT顯示在腦損傷部位有一個(gè)4厘米的異位增強(qiáng)的右下額部腫塊。病變周圍有廣泛的血管源性水腫。他接受了右額葉開顱手術(shù)，以完全切除腫塊，診斷為GBM。IDH1 R132H突變的免疫組化結(jié)果為陰性。隨后根據(jù)Stupp協(xié)議對(duì)其進(jìn)行了放化療。術(shù)后8個(gè)月的較新隨訪顯示，其神經(jīng)系統(tǒng)完好，CT沒(méi)有復(fù)發(fā)跡象。

圖1：連續(xù)73個(gè)月的電腦斷層掃描顯示右下額葉的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在挫傷部位發(fā)生。全部的圖像都沒(méi)有對(duì)比，除了較后一個(gè)

　　討論：膠質(zhì)瘤和腦損傷是否有關(guān)系呢？

　　流行病學(xué)研究在很大水平上對(duì)TBI病和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成之間的聯(lián)系含糊不清。事實(shí)上，大規(guī)模的研究表明沒(méi)有相關(guān)性。然而，上面的病例顯示在先前腦損傷的部位形成了GBM。我們的假設(shè)是，在一些患者中，潛在的生物脆弱性使他們?cè)谀X外傷后易患膠質(zhì)細(xì)胞瘤?？赡芙忉寭p傷驅(qū)動(dòng)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤的機(jī)制是什么？

　　我們認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷后的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的致癌轉(zhuǎn)化有關(guān)，這些神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞在炎癥反應(yīng)下以化學(xué)方式遷移到損傷部位[圖2]。損傷、炎癥和癌癥之間的聯(lián)系已經(jīng)在其他器官系統(tǒng)中牢固地建立起來(lái)。例如，肝炎和胰腺炎的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)分別是肝細(xì)胞癌和胰腺癌發(fā)展的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。因此，類似的過(guò)程可能是腦損傷驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育的基礎(chǔ)。

　　圖2：外傷性腦損傷與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤形成的聯(lián)系模型。當(dāng)大腦受到損傷時(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)遷移到該部位，使組織得以修復(fù)。與此同時(shí)，免疫細(xì)胞被招募進(jìn)來(lái)。免疫細(xì)胞釋放活性氧(ROS)，可誘導(dǎo)干細(xì)胞的誘變和促癌轉(zhuǎn)化

　　炎癥

　　在急性創(chuàng)傷后時(shí)期，駐留的腦小膠質(zhì)細(xì)胞和髓樣炎性細(xì)胞被相繼動(dòng)員到損傷部位。外周嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在數(shù)小時(shí)內(nèi)被募集到該部位，并可保持較長(zhǎng)時(shí)間。這些炎性細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生具有誘變特性的活性氧(ROS)或通過(guò)分泌對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞具有促有絲分裂作用的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，以及延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如，嗜酸性粒細(xì)胞與格林巴利綜合征的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。嗜酸性顆粒物質(zhì)已被證明會(huì)對(duì)組織造成損害，這種效應(yīng)被稱為戈登現(xiàn)象。嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素(EDN)、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白和嗜酸性粒細(xì)胞蛋白X(EPX)已被實(shí)驗(yàn)證明在脫顆粒過(guò)程中對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生細(xì)胞損傷。此外，嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶產(chǎn)生活性氧，這可能導(dǎo)致誘變。

　　許多炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1、TNF、IL-10、IL-6、IL-8和MCP-1，已知在TBI中上調(diào)，促進(jìn)骨髓免疫細(xì)胞的募集。此外，研究表明，白介素-4受體和白介素-13的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)可能是GBM形成的危險(xiǎn)因素。IL-4和IL-13細(xì)胞因子都能激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞上的IL-4R的IL-4R受體，導(dǎo)致類似的下游反應(yīng)，較終導(dǎo)致趨化因子如趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的釋放。這些趨化因子導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移到受損區(qū)域。

　　干細(xì)胞向損傷部位遷移

　　成人大腦中的神經(jīng)干細(xì)胞主要定位于兩個(gè)神經(jīng)原性區(qū)域，即側(cè)腦室的室下區(qū)和海馬齒狀回的粒下區(qū)。也有推測(cè)認(rèn)為神經(jīng)干或祖細(xì)胞可能駐留在皮層區(qū)域，然而，這是有爭(zhēng)議的。神經(jīng)源性龕中的神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的譜系遍布大腦:神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞和后代祖細(xì)胞化學(xué)遷移到腦損傷部位，參與腦損傷的修復(fù)和恢復(fù)。室管膜細(xì)胞排列在心室的內(nèi)壁上，在小鼠和人類受到創(chuàng)傷后，也可能增殖并分化成神經(jīng)母細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。這種化學(xué)吸引介導(dǎo)的遷移已在各種產(chǎn)生傷害的損傷中得到證實(shí)，即缺血、脫髓鞘，以及對(duì)我們來(lái)說(shuō)重要的物理創(chuàng)傷。因此，當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞遷移到損傷處以修復(fù)組織損傷時(shí)，它們的轉(zhuǎn)化可能會(huì)導(dǎo)致GBM。

　　神經(jīng)干細(xì)胞的致癌潛能是通過(guò)觀察大腦中的神經(jīng)源性龕位對(duì)化學(xué)致癌作用敏感而提出的。涉及神經(jīng)干細(xì)胞中癌基因的過(guò)表達(dá)和腫瘤控制基因的失活的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，它們可以產(chǎn)生GBM。GBM經(jīng)常出現(xiàn)在腦室周圍區(qū)或與腦室下區(qū)直接接觸的事實(shí)支持了這一假設(shè)。小鼠的遺傳模型提高了少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞可能也是GBM中假定的細(xì)胞起源的可能性。其他研究表明，即使是晚期分化的腦細(xì)胞，如神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，也可以通過(guò)基因改變驅(qū)動(dòng)的去分化而產(chǎn)生GBM。此外，刺傷附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞在其譜系中增殖體內(nèi)然而，來(lái)自受損腦組織的一小部分星形膠質(zhì)細(xì)胞顯示出長(zhǎng)期干細(xì)胞樣活性在試管內(nèi)神經(jīng)球測(cè)定，表明在某些條件下有可能恢復(fù)多潛能?？偟膩?lái)說(shuō)，這些觀察結(jié)果表明遷移到創(chuàng)傷性腦損傷部位的幾種神經(jīng)細(xì)胞類型能夠發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化。

　　結(jié)論

　　總之，大規(guī)模流行病學(xué)研究并沒(méi)有顯示TBI和GBM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加之間的明確聯(lián)系。然而，案例中病人在幾年后在他們的腦損傷部位發(fā)生GBM。因此，在一部分腦損傷患者中，潛在的生物脆弱性可能使他們傾向于神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育。我們提出了一個(gè)假定的模型，將神經(jīng)炎癥與神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞遷移到損傷部位的突變聯(lián)系起來(lái)，導(dǎo)致它們的腫瘤轉(zhuǎn)化和膠質(zhì)瘤的發(fā)生。在未來(lái)，隨著膠質(zhì)細(xì)胞瘤形成的分子機(jī)制和大腦對(duì)TBI的反應(yīng)變得更加清晰，我們希望能夠確定使一部分患者在受傷后易于形成腦瘤的生物學(xué)機(jī)制。

　　資料來(lái)源：Vineet Tyagi,Jason Theobald,James Barger,Mark Bustoros,N.Sumru Bayin,Aram S.Modrek,Michael Kader,Erich G.Anderer,Bernadine Donahue,Girish Fatterpekar,and Dimitris G Placantonakis.Traumatic brain injury and subsequent glioblastoma development:Review of the literature and case reports.Published online 2016 Aug 26.doi:10.4103/2152-7806.189296

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
• 如想轉(zhuǎn)載“創(chuàng)傷性腦損傷和隨后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展：文獻(xiàn)回顧和病例報(bào)告”請(qǐng)務(wù)必注明來(lái)源和鏈接。
• 網(wǎng)址：http://www.juxingjiadian.com/jiaozhiliu/415.html
• 更新時(shí)間：2020-07-31 13:23:36

• 上一篇：膠質(zhì)瘤是怎樣形成的，手機(jī)會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤？
• 下一篇：復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者硼中子俘獲治療(BNCT)后腫瘤明顯消退