復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者硼中子俘獲治療(BNCT)后腫瘤明顯消退

發(fā)布時(shí)間：2020-08-03 11:52:33 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被國際衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)歸類為四級膠質(zhì)瘤，是一種較其難治的疾病。它的預(yù)后很差，即使在接受了根治性手術(shù)、輔助放療和口服化療(替莫唑胺)后，復(fù)發(fā)的可能性仍然很高。此外，如果治療不能合適避免腫瘤復(fù)發(fā)，

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　　20世紀(jì)50年代，美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的神經(jīng)外科醫(yī)生威廉·斯威特(William Sweet)在紐約長島(Brookhaven Medical RESEARCh Reactor，BMRR)利用一個(gè)研究反應(yīng)堆，領(lǐng)導(dǎo)了首例硼中子俘獲療法(BNCT)用于惡性腦腫瘤的人類臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行首例人類臨床試驗(yàn)。由于那段時(shí)間核技術(shù)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，并且使用了含硼藥物[硼砂(鈉2B4O7.10H2O)])沒有良好的特異性，該研究未能成功開發(fā)惡性腦腫瘤的可行治療方法。然而，它激發(fā)了國際各國對這一治療選擇的高度重視。這些影響在包括日本、芬蘭、瑞典、荷蘭和捷克共和國在內(nèi)的許多國家得到了復(fù)制。BNCT針對惡性腦腫瘤的各種臨床試驗(yàn)相繼被提出，這些試驗(yàn)已經(jīng)證明了針對這些腫瘤的醫(yī)學(xué)策略的逐漸改進(jìn)。特別是在日本腦瘤的臨床治療中，許多病例報(bào)告在接受BNCT治療后的疾病控制率優(yōu)于接受傳統(tǒng)光子治療。這些患者不僅存活了兩年多，而且生活質(zhì)量也很好。

　　案例報(bào)告

　　患者是一名52歲的女性，沒有任何已知的疾病史。根據(jù)她的描述，她在2015年7月開始發(fā)現(xiàn)自己的平衡能力惡化了。她經(jīng)常摔倒，記憶力衰退，逐漸不能使用手機(jī)。由于病人當(dāng)時(shí)在上海，她在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受了腦部電腦斷層掃描。影像結(jié)果顯示左側(cè)頂葉有一個(gè)約35毫米大小的腫瘤。因此，她被送回臺灣接受后續(xù)評估和治療。腦磁共振成像顯示左側(cè)頂葉有一個(gè)3.5厘米×2.7厘米×3.2厘米的囊性病變。懷疑是原發(fā)性惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或惡性轉(zhuǎn)移病灶。經(jīng)過評估和相關(guān)安排，患者于10月11日接受了開顱手術(shù)，2017年，腫瘤幾乎完全切除。術(shù)后病理報(bào)告顯示為高度惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。顯微鏡檢查結(jié)果顯示，該腫瘤的IDH1突變?yōu)殛幮裕琌6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)為陽性，MIB-1指數(shù)為35%。然后，患者接受標(biāo)準(zhǔn)輔助放療(30個(gè)部分，6,000 cGy)聯(lián)合化療，同時(shí)口服替莫唑胺(每日120 mg)，共6周(2017年10月30日至2017年12月8日)；隨后是12個(gè)月的強(qiáng)化口服替莫唑胺(每天300毫克，5天為一個(gè)療程，每個(gè)月一個(gè)療程)。然而，在輔助治療的四個(gè)月，隨后的核磁共振成像顯示腫瘤在先前的手術(shù)床周圍復(fù)發(fā)，并且患者開始迅速出現(xiàn)右肢體偏癱。由于在這種緊急狀態(tài)下，其他相關(guān)的治療的選擇較其有限，因此建議咨詢到BNCT進(jìn)行搶救。

　　病人接受了4-硼-2-18BNCT實(shí)施前我院核醫(yī)學(xué)科的氟-苯丙氨酸(FBPA)正電子發(fā)射斷層掃描。這種成像的主要目的是利用核醫(yī)學(xué)技術(shù)來確定含硼藥物L(fēng)-(4-10用放射性同位素氟-18合成4-硼-2-18氟代苯丙氨酸(FBPA)。隨后，使用正電子發(fā)射斷層掃描來確定含硼藥物是否已經(jīng)被遞送到腫瘤部位。通過這種前沿的藥物標(biāo)記技術(shù)，我們預(yù)計(jì)腫瘤部位的藥物活性和濃度是正常組織的2.5倍或更高。2017年醫(yī)院的核醫(yī)學(xué)部門使用這種成像技術(shù)對患者進(jìn)行了評估。幸運(yùn)的是，腫瘤/正常組織的攝取比率為2.6。它表明腫瘤對含硼藥物的攝入足以達(dá)到BNCT規(guī)劃和實(shí)施的可接受量(圖1)。

圖1：患者BNCT治療圖示

　　BNCT手術(shù)后兩周，我們進(jìn)行了腦部核磁共振成像，發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯消退，病灶周圍水腫減輕(圖2)。病人感到輕松，對自己的身體狀況沒有明顯的抱怨。先前右側(cè)肢體無力也明顯好轉(zhuǎn)。八月份的二次隨訪腦部核磁共振仍然顯示病情穩(wěn)定，沒有疾病復(fù)發(fā)?；颊呙績芍芾^續(xù)接受貝伐單抗治療，以防止BNCT后的輻射損傷。腦部核磁共振成像將每三個(gè)月定期跟蹤一次。

圖2：上面的六張照片是在BNCT(2018年2月)之前拍攝的。左頂葉病灶周圍明顯水腫。以下六張照片是在BNCT兩周后(2018年5月)拍攝的。腫瘤幾乎完全消退。MRI-T2系列。硼中子捕獲療法。

　　案例討論

　　惡性顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療一直是神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)困難的課題。傳統(tǒng)研究證實(shí)，手術(shù)的激進(jìn)程度與患者的年齡和身體狀況有著密切的預(yù)后關(guān)系。近年來，新的口服化療藥物(替莫唑胺)、手術(shù)期間植入腫瘤部位的化療晶片(膠質(zhì)晶片)、靶向血管生成控制劑(貝伐單抗)和其他藥物已參與臨床腦腫瘤護(hù)理。然而，這些新的治療藥物的功效有限。因此，在神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域迫切需要開發(fā)合適的治療方法來好轉(zhuǎn)疾病控制。

　　BNCT是一種令人驚訝的有吸引力的靶向治療方法，它可以增強(qiáng)對腦腫瘤的控制，減少對周圍正常組織的損傷。在過去的幾十年里，BNCT已經(jīng)有了許多改進(jìn)，并產(chǎn)生了許多初步的臨床結(jié)果。在過去，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)門檻，因?yàn)樾枰缍鄠€(gè)學(xué)科的合作，包括臨床腫瘤學(xué)、放射生物學(xué)、含硼藥物的開發(fā)、核工程技術(shù)和醫(yī)學(xué)物理學(xué)。然而，這種治療技術(shù)近年來在臺灣得到了的發(fā)展。這是因?yàn)榕_灣擁有多個(gè)領(lǐng)域的多學(xué)科研究人員，提供的學(xué)術(shù)理論，包括增加腫瘤中含硼藥物濃度的理論，這將提高治療的合適性。

　　在這種情況下，患者被轉(zhuǎn)到我們的部門評估BNCT的選擇，因?yàn)樗恍紝ζ渌委煕]有反應(yīng)。關(guān)于患者腫瘤的快速復(fù)發(fā)，她仍然達(dá)到了我們的標(biāo)準(zhǔn)BNCT評估，包括不同的正電子發(fā)射斷層掃描系統(tǒng)，F(xiàn)BPA正電子發(fā)射斷層掃描，顯示了含硼藥物對腫瘤的高攝取能力。這個(gè)結(jié)果有兩點(diǎn)意義:(1)腫瘤對BNCT有較好的反應(yīng)；(二)腫瘤惡性程度很高，呈快速增殖狀態(tài)，處于不利的疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)。FBPA-聚酯結(jié)合了不同的醫(yī)療和放射技術(shù)。它不僅不同于傳統(tǒng)18氟脫氧葡萄糖(FDG)-正電子發(fā)射斷層掃描，但它也有一個(gè)不同的作用，在診斷腦腫瘤，因?yàn)樽笮p酚a的結(jié)構(gòu)類似于苯丙氨酸，一種人體必需的氨基酸。腫瘤細(xì)胞攝取氨基酸的方式不同于葡萄糖。此外，國外的研究也報(bào)道了FBPA-正電子發(fā)射斷層掃描評價(jià)技術(shù)可以在放射治療引起的壞死和復(fù)發(fā)性腦腫瘤之間提供較好的鑒別能力。換句話說，在這些客觀條件的幫助下，可以為患者獲得良好的治療效果。

　　患者成功完成BNCT后，兩周后進(jìn)行的核磁共振成像發(fā)現(xiàn)，服用含硼藥物的腫瘤組織幾乎完全消失，而不吸收含硼藥物的正常組織幾乎不受影響。這不同于傳統(tǒng)的x光放射療法，在傳統(tǒng)的x光放射療法中，在照射后，正常組織中出現(xiàn)水腫和壞死。此外，在先前的研究中，BNCT已被證明比傳統(tǒng)的光子療法具有生物優(yōu)勢。此外，BNCT需要較少的劑量和治療間隔，這對身體狀況不佳的患者是有益的。盡管BNCT在腦腫瘤的常規(guī)光子治療上有優(yōu)勢，但仍需要一些突破，包括劑量計(jì)算系統(tǒng)，它與常規(guī)光子治療中使用的劑量計(jì)算系統(tǒng)有很大不同。因此，兩個(gè)系統(tǒng)中使用的生物等效劑量是不可比較和互換的。這是因?yàn)樗鼈冇凶约邯?dú)自的評估系統(tǒng)，全部相關(guān)的輻射物理劑量評估和測量技術(shù)都需修改。此外，在常規(guī)光子治療結(jié)束時(shí)，通常沒有空間在短時(shí)間內(nèi)對同一位置進(jìn)行再照射。然而，BNCT的再治療評估是基于正常組織的耐受性，如果沒有超過這種耐受性，BNCT可以重復(fù)。然而，與常規(guī)的x光放射治療不同，BNCT正常組織耐受劑量的評估不同于x光治療的常規(guī)約束中的評估，后者具有獨(dú)自的評估系統(tǒng)，并且兩者不可互換(16)。對于更深、異質(zhì)性更小的腫瘤病變，BNCT可以采用多角度中子照射治療模式，這不僅可以產(chǎn)生更好的腫瘤劑量覆蓋，還可以減少正常組織的不必要的劑量。

　　關(guān)于靶向治療(貝伐單抗、阿瓦斯丁)，盡管國際文獻(xiàn)表明惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的存活率沒有提高，有大量研究表明它可以預(yù)防腫瘤壞死或假進(jìn)展，這是惡性腦腫瘤在BNCT后出現(xiàn)的常見情況。因此，BNCT和貝伐單抗的組合逐漸成為的組合療法。

　　關(guān)于BNCT的中子源，目前國際上的目標(biāo)是發(fā)展中子加速器來取代原子反應(yīng)堆。與原子反應(yīng)堆相比，加速器可以更好地控制、更順利、減少核廢料處理的問題，并且更適合作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的正式醫(yī)療設(shè)備。在國際上，日本、美國、意大利、以色列和俄國目前都有為BNCT開發(fā)加速器系統(tǒng)的計(jì)劃。在日本，以加速器為基礎(chǔ)的BNCT已經(jīng)達(dá)到了完成臨床試驗(yàn)的里程碑(惡性腦瘤和復(fù)發(fā)性頭頸癌)。這些不久將成為腫瘤學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)選擇之一。

　　較后，惡性顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后和生存一直是臨床神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重要關(guān)注點(diǎn)。近年來，由于惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多不同亞型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已被分類；研究人員發(fā)現(xiàn)不同亞型的預(yù)后有很大差異。因此，確定BNCT對不同亞型的影響是否相關(guān)是預(yù)后研究中的一個(gè)重要問題。

　　總之，我們從這個(gè)案例中獲得了重要而寶貴的經(jīng)驗(yàn)。我們認(rèn)為，與口服化療和靶向藥物相比，BNCT具有更好的療效、穩(wěn)定性和順利性，并且對生活質(zhì)量的損害較小。應(yīng)評估患者在復(fù)發(fā)性腦腫瘤早期使用BNCT的可能性，以實(shí)現(xiàn)更好的疾病控制。由于這種癌癥治療技術(shù)在臺灣得到了很好的發(fā)展，預(yù)計(jì)BNCT將通過經(jīng)驗(yàn)的積累和治療技術(shù)的完善繼續(xù)發(fā)展。因此，在不久的將來，BNCT可以廣泛用于治療更多的惡性腫瘤患者。

　　國際范圍內(nèi)，擁有硼中子俘獲（BNCT）治療設(shè)備的醫(yī)院還不是很多，日本江戶川醫(yī)院就是其中之一，該院在日本國立癌癥研究中心之后，引進(jìn)了日本二臺加速器BNCT（中子線），目前已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。日本江戶川醫(yī)院擁有國際前沿的MR、64排多片CT、的雙平面血管造影系統(tǒng)、電子內(nèi)視鏡、乳腺X線、X光TV拍照設(shè)備等復(fù)雜檢查設(shè)備，為前來就診的患者提供復(fù)雜的檢查，從而配合醫(yī)生的治療方案。該院擁有3臺托姆刀（Tomotherapy螺旋斷層放射治療系統(tǒng)），擁有接收17000名患者的治療經(jīng)驗(yàn)，其放療領(lǐng)域在全日本也是享有盛譽(yù)的。該院使用前沿的“達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人”(da Vinci Surgical System)進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，該技術(shù)在日本也屬于前沿醫(yī)療設(shè)備。該院在日本國立癌癥研究中心之后，引進(jìn)了日本二臺加速器BNCT（中子線），目前已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下顧問團(tuán)專家作為神經(jīng)外科專家，可以跟神經(jīng)腫瘤科專家、質(zhì)子放療、BNCT(硼中子俘獲)專家聯(lián)合多學(xué)科咨詢（MDT），提供國際前沿的綜合治療意見。