多形性膠質(zhì)母細胞瘤的納米治療

發(fā)布時間：2020-07-09 17:22:22 | 閱讀：次| 關鍵詞：

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　　2018年，腦和神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤約占新發(fā)癌癥病例的1.7%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的癌癥雖然少見，但卻與的發(fā)病率和死亡率相關，是一個重要的臨床問題。在受影響的人群中，腫瘤可分為兩類：原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。原發(fā)性腫瘤起源于由膠質(zhì)細胞或非膠質(zhì)細胞組成的組織細胞，這些細胞生長在血管、腺體和神經(jīng)上。腦轉(zhuǎn)移通常發(fā)生于遠端原發(fā)性惡性腫瘤，包括肺和乳腺。高達30%的乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移到大腦，與預后較差有關。原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤同樣具有大的挑戰(zhàn)性，其來源地固有，導致不良的藥物反應。由于位置的關系，在病人出現(xiàn)癥狀之前很難發(fā)現(xiàn)腫瘤?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為部分或全身性癲癇發(fā)作、顱內(nèi)壓升高引起的頭痛和惡心，導致診斷通常處于進展的晚期[3]。多形性膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是膠質(zhì)瘤腫瘤中常見、較致命的腫瘤，占原發(fā)性腦腫瘤的52%，平均生存率為15個月。它被列為較嚴重的IV級星形膠質(zhì)細胞瘤，由星形膠質(zhì)細胞譜系發(fā)展而來，星形膠質(zhì)細胞支持神經(jīng)細胞。

　　GBM的特點是高表達的炎癥機制和腫瘤發(fā)生途徑[8]。在腫瘤發(fā)展過程中，細胞因子的產(chǎn)生增加，導致大腦微環(huán)境發(fā)生癌變，包括異常的微血管發(fā)育和腫瘤細胞逐漸滲入血管周圍基質(zhì)。2016年，癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡和國際衛(wèi)生組織（World Health Organization）描述了GBM的一些具有臨床意義的分子和表型特征，從而將GBM分為各種亞型，如O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）、IDH、H3 Lys27Met和1p/19q編碼狀態(tài)。

　　GBM復雜的分子異質(zhì)性和侵襲性的浸潤性生長需要使用多目標的方法來獲得較佳的患者結(jié)局。治療GBM的一線治療方案包括較大限度的腫瘤切除、放療和化學療法烷基化劑替莫唑胺（TMZ）。與單純接受放療的患者相比，接受放療并伴有TMZ的患者2年生存率增加到26.4%，其中生存率為10.4%。然而，由于廣泛的浸潤和快速的進展，對常規(guī)治療的反應通常很差，并且由于不可避免的腫瘤復發(fā)而受到限制。手術取決于腫瘤的位置；并不是全部的膠質(zhì)瘤都可以切除，比如位于基底節(jié)或腦干的膠質(zhì)瘤。手術后輔以放療和化療，試圖摧毀任何殘留的癌細胞。然而，在周圍健康組織中觀察到細胞毒性效應，這可能嚴重損害生活質(zhì)量。超過50%的患者對TMZ治療沒有反應，這是MGMT過度表達的結(jié)果。這種DNA修復途徑是GBM細胞的特征，它可以消除TMZ的作用。此外，使用TMZ通常與的劑量相關毒性和骨髓控制風險增加相關。

　　盡管較近在分子生物學和當前的聯(lián)合治療策略方面取得了進展，但存活率仍然低。即使采用聯(lián)合治療策略，殘留細胞也會產(chǎn)生放射和化學抗性。這種細胞具有類似干細胞的生存特性，導致90%的復發(fā)率。對于這種情況下的病人來說，前景黯淡，姑息治療很快成為的選擇。傳統(tǒng)療法缺乏成功的治療效果，加上藥物難以通過血腦屏障（BBB）傳遞，突出了研究和開發(fā)治療GBM的新療法的迫切需要。理想的情況下，發(fā)展腦腫瘤靶向性全身給藥系統(tǒng)，增加腫瘤部位的治療積累，在正常健康組織中毒性較小，是好轉(zhuǎn)腦腫瘤治療的必要條件。然而，如果這種治療策略要取得成功，還需要克服各種障礙。

　　國際小兒腦瘤專家加拿大James T.Rutka的相關研究

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員、“加拿大更佳醫(yī)生”榮譽獲得者之一、多倫多大學兒童病院亞瑟和索尼亞拉巴特腦瘤研究中心主任、多倫多大學外科學系教授/系主任James T.Rutka教授在神經(jīng)外科已經(jīng)具有幾十年的豐富經(jīng)驗，而且從醫(yī)以來，就一直專注于兒童神經(jīng)外科疾病的咨詢與研究，已經(jīng)為無數(shù)的兒童神經(jīng)外科腫瘤患者解除了病痛。Rutka教授所在的多倫多大學附屬兒童醫(yī)院，也是一直專注于兒童疾病的咨詢，并且是加拿大規(guī)模較大的集治療、科研和教學為一體的兒童醫(yī)院之一，兒童醫(yī)院在北美前三，2009到2010年間，醫(yī)院接收14000例住院病人和215000例急診病人，這是一家國際上較兒童醫(yī)院之一。

　　研究人員描述了使用手持式拉曼掃描儀來識別表面增強拉曼散射(SERS)納米顆粒，這些納米顆粒被傳遞到轉(zhuǎn)基因GBM小鼠模型中。在700-800納米近紅外波段激發(fā)波長的SERS金納米粒子探針的光譜映射較近被認為是一種可靠的體內(nèi)外分子成像方法。研究人員的研究表明，經(jīng)靜脈注射的金硅SERS納米顆?？梢詼蚀_地標定GBM的范圍，而且與靜態(tài)拉曼顯微鏡相比，使用手持設備可以更完整地切除GBM。雖然有爭議，但有證據(jù)表明GBM切除的范圍與患者的總體生存相關。因此，研究人員所描述的技術具有相當大的吸引力。他們的實驗數(shù)據(jù)表明，在拉曼技術圖像引導下切除GBM比使用手術顯微鏡和使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)衍生的腫瘤熒光更好。手持式拉曼掃描儀相對于靜態(tài)拉曼顯微鏡的優(yōu)越性可能與手持式裝置的可操作性以及克服懸垂腦組織阻礙靜態(tài)拉曼顯微鏡觀察的能力有關。根據(jù)作者的經(jīng)驗，手持式拉曼掃描儀可以提高數(shù)據(jù)采集的速度，提供實時的手術指導，可以從任何角度對手術床進行詢問。與使用5-ALA等基于熒光的圖像引導切除相比，獨特的金硅SERS納米拉曼指紋可以產(chǎn)生更長的光信號，因為有機染料分子可以光漂白。事實上，一些手持拉曼掃描儀已經(jīng)在臨床實踐中使用，這也有利于快速將這項技術轉(zhuǎn)移到神經(jīng)外科手術室。

膠質(zhì)母細胞瘤

　　磁共振引導聚焦超聲損害大鼠血腦屏障模型?；€的大腦成像后,動物收到14毫克/公斤50 nm PEGgold納米粒子通過尾靜脈后立即0.02毫升/公斤lipid-encased全氟化碳微氣泡直徑(1-5μm)在生理鹽水稀釋10:1。當微泡進入大腦微血管系統(tǒng)時，F(xiàn)US的產(chǎn)生導致其擴張和崩潰，從而短暫地、局部地打開血腦屏障。打開血腦屏障后，金納米顆粒偶聯(lián)物可以滲透到腦和腦腫瘤(星形細胞瘤)，具體發(fā)生在FUS束斷裂的部位。這是可以做到的，沒有副作用，如腦出血或腦損傷。

　　手持式拉曼掃描儀的未來發(fā)展可能包括在設備中增加一個組件，不僅可以檢測出SERS納米顆粒陽性的GBM細胞，而且還可以同時使用超聲吸引器或激光來移除這些腫瘤細胞?？梢韵胂螅?chuàng)策略，如機器人，可以建立在拉曼掃描儀設備自動化的過程中，腫瘤邊緣是檢查周和系統(tǒng)，以避免人為錯誤。

　　較后，James T.Rutka教授需要繼續(xù)探索優(yōu)化SERS納米顆粒的大小、組成和表面涂層，同時減少對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，以使這些技術發(fā)揮規(guī)模較大的作用并進行臨床試驗。