惡性腦膠質瘤能治好嗎？惡性膠質瘤新舊治療方法發(fā)展

發(fā)布時間：2020-07-13 15:19:29 | 閱讀：次| 關鍵詞：

惡性（高級）神經膠質瘤是快速進展的腦腫瘤，包括間變性少突膠質細胞瘤，間變性星形膠質細胞瘤，混合間變性少突星形膠質細胞瘤（均為國際衛(wèi)生組織WHO III級）和膠質母細胞瘤（WHO IV級）。年齡，腫瘤等級和身體狀況是影響

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　　惡性（高級）神經膠質瘤是快速進展的腦腫瘤，包括間變性少突膠質細胞瘤，間變性星形膠質細胞瘤，混合間變性少突星形膠質細胞瘤（均為國際衛(wèi)生組織WHO III級）和膠質母細胞瘤（WHO IV級）。

　　年齡，腫瘤等級和身體狀況是影響對治療反應以及初始手術切除范圍的三個重要的預后因素。此外，對于剛診斷為膠質母細胞瘤的患者，已經開發(fā)出了將患者年齡，切除范圍，術后替莫唑胺的使用（輔助），精神狀態(tài)和皮質類固醇激素用作預后因素，以評估中位生存期和兩年生存概率。

惡性膠質瘤

　　惡性膠質瘤預后和評估指標

　　具有1p/19q缺失的少突膠質細胞瘤已被認為是對RT和化療（ChT）特別敏感的獨特病理實體。在回顧性分析中，通過甲基化使腫瘤的表觀遺傳沉默甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（MGMT）基因啟動子的患者受益于替莫唑胺。腫瘤無法修復ChT誘導的DNA損傷。

　　IDH1（NADP+依賴性異檸檬酸脫氫酶）突變發(fā)生在多數WHO WHO II級或III級神經膠質瘤和繼發(fā)性膠質母細胞瘤中。異檸檬酸脫氫酶1（IDH1 R132H）的p.Arg132His突變（精氨酸被組氨酸取代）不僅是一種頻繁的改變（>70％），而且還是神經膠質瘤的主要預后標志物。IDH1突變的患者具有更好的治療效果和更好的生存率。

　　惡性神經膠質瘤的術后（輔助）治療

　　膠質母細胞瘤

　　由于其具有浸潤性，因此無法通過手術完全消除惡性神經膠質瘤。如今，膠質母細胞瘤手術后的標準治療是同時進行替莫唑胺RT-ChT（RT為60 Gy和替莫唑胺75 mg/m 2/day，持續(xù)6周），隨后進行替莫唑胺輔助治療（150-200 mg/m 2/day）每28天5天，共6個周期）。據Stupp等報道。這種RT-ChT）組合具有可接受的副作用，與單獨使用RT（60 Gy進行6周）相比，增加了中位生存期（14.6個月vs.12.1個月，p<0.001）。接受RT/CTh治療的患者的存活率分別顯著高于分別接受兩年和五年的接受RT治療的患者的存活率（26.5％vs.10.4％和10％vs.2％）。

　　MGMT啟動子甲基化是好轉生存率的主要預后因素，并且可以評估該療法的獲益。MGMT甲基化的患者聯(lián)合治療和放療的兩年生存率分別為49％和24％，而無MGMT甲基化的患者的兩年生存率分別為15％和2％。

　　歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和加拿大國家癌癥研究所（NCIC）的5年總體生存期分析顯示，與僅接受放射治療的患者相比，接受RT和替莫唑胺治療的患者獲益更大（9.8％vs.1.9％），無論初始治療如何，進展后的中位生存期仍僅為6.2個月。

　　在新診斷的膠質母細胞瘤患者中，較新的III期研究數據來自放射治療腫瘤學組（RTOG）0825和阿瓦斯汀膠質母細胞瘤（AVAGLIO）研究。在RTOG 0825研究中，隨機分配了637名新診斷的患者接受標準ChT-RT（聯(lián)合替莫唑胺和貝伐單抗（10 mg/kg靜脈內[IV]，每2周一次）或標準ChT-RT和安慰劑）。貝伐單抗組的無進展生存期得到了明顯好轉：10.7個月，而安慰劑為7.3個月。但是，貝伐單抗組的總生存期稍差（盡管不明顯），較之安慰劑為16.7個月，為15.7個月。此外，貝伐單抗組患者的癥狀負擔更大，神經認知功能較差，

　　AVAGLIO試驗的研究設計與RTOG 0825相似，涉及921名患者，其無進展生存期也得到了好轉（貝伐單抗組為10.6個月，安慰劑組為6.2個月），但幾乎完全相同總生存期（分別為16.8個月和16.7個月）。但是，在接受貝伐單抗治療的患者中，貝伐單抗治療組的QOL結果優(yōu)于RTOG 0850，開始使用皮質類固醇治療以控制不良反應的時間也明顯更長（中位值為12.3個月，而中位值為3.7個月）安慰劑）。

　　間變性星形細胞瘤

　　變性星形細胞瘤手術后的標準療法仍然是手術后高達60 Gy的RT。目前，尚無來自對照試驗的結果，該試驗支持并發(fā)替莫唑胺在間變性星形細胞瘤患者中的同時使用。

　　間變性少突膠質細胞瘤和間變性少星形膠質細胞瘤

　　間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突星形膠質細胞瘤通常比純星形細胞腫瘤對治療的反應性更高。近變性的少突膠質神經膠質瘤患者中有90％和間變性的少突星形膠質細胞瘤患者中有20％具有1p和19q染色體的共缺失，這是由19p到1q的不平衡易位介導的。在患者的LOH 1P/19Q共缺失腫瘤對CTH與PCV具有高達100％的反應率特別敏感，因為與患者之間23到31％的響應率無1P/19Q刪除LOH進行比較。

　　與單純RT相比，有兩項大型PCV ChT III期研究與新診斷的間變性少突膠質細胞瘤或間變性少突星形細胞瘤患者相比。在兩項研究中，在RT中添加ChT可使腫瘤進展的時間增加了10到12個月，但并沒有提高總體生存率（中位分別為3.4和4.9年）。45，46在功效差異無PCV和替莫唑胺CTH之間明顯，但是，研究直接比較這兩個方案都沒有被執(zhí)行。

　　偽進展

　　已經描述了替莫唑胺和放療對惡性神經膠質瘤患者的亞急性治療相關反應，無論是否伴有臨床惡化，表現(xiàn)為水腫，有時在MRI上表現(xiàn)出對比增強，提示腫瘤進展。進展主要在替莫唑胺ChT-RT后的前2個月內。

　　在僅進行放療的前瞻性III期試驗中，在32名患者中有3名（9％）發(fā)生了假性進展。較近一項針對85例替莫唑胺ChT-RT治療的惡性神經膠質瘤患者的研究表明，假性進展發(fā)生在18例（21％）患者中。在接受替莫唑胺ChT-RT治療的患者中，有三分之一的放射異常伴有新的病灶，但在大多數患者中，放射異常的升高在臨床上無癥狀。在涉及103位患者的研究中，有32位患者（31％）出現(xiàn)假性進展，其中11位患者（34％）有臨床癥狀。MGMT患者的假性進展更加頻繁，并且與更好的總體生存率相關。

　　假性進展較可能是由明顯的局部組織反應引起的，具有炎癥成分，水腫和異常的血管通透性，導致神經影像學出現(xiàn)新的或增強的對比增強。在不太嚴重的情況下，此事件無需進一步治療即可平息，但在更嚴重的情況下，隨著時間的流逝，它可能導致的與治療相關的壞死。

　　良好的早期醫(yī)學康復治療可以增加惡性神經膠質瘤患者獲得良好功能預后的可能性。

　　復發(fā)性惡性神經膠質瘤的治療

　　對于膠質母細胞瘤，RT和替莫唑胺治療后的中位進展時間為6.9個月。如果因集體效應引起癥狀性疾病，可能需要再次手術，之后的生存期有限。

　　RT治療復發(fā)性惡性神經膠質瘤存在爭議。一些數據表明，分段立體定向放射治療（SRT）和立體定向放射外科手術（SRS）可能是有益的。接受SRT治療的一系列復發(fā)性惡性神經膠質瘤患者的觀察系列結果顯示，III級腫瘤患者的中位生存期為12個月，IV級病變患者的中位生存期為8個月。III級和IV級病變患者的一年生存率分別為65％和23％。Kong DS等。SRS治療的復發(fā)性神經膠質瘤患者中，III級和IV級分別為8.6個月和4.6個月的患者實現(xiàn)了無進展生存。除5例采用直線加速器治療的患者外，全部患者均接受了伽瑪刀治療的SRS治療。

　　惡性膠質瘤輔助治療之質子治療與硼中子俘獲療法（BNCT）

　　質子治療因其精確選擇性地靶向殺傷腫瘤的能力，近年來被公認為較為準確的放療技術，其特有的布拉格峰使其只針對癌癥病灶照射，能較大水平的避免對患者正常組織的損害。

　　硼中子俘獲療法（BNCT）是一種比質子治療更新型的癌癥放療方法，由兩步驟組成。在治療的一步，硼原子被遞送到正在治療的腫瘤細胞中；二步，用可與硼原子產生反應的中子輻照腫瘤區(qū)域，這一反應過程會產生輻射能，從而損害已充滿硼的腫瘤細胞?？梢砸姷?，BNCT是一種精確的放療手段。就好像給癌細胞作出標記，放療的“槍”直指癌細胞，避免對周圍健康細胞組織的“誤殺”。

　　相比之下，硼中子俘獲療法與目前為止的其他放射治療都不相同，除了具有質子治療保護腫瘤周圍組織的優(yōu)勢，甚至連腫瘤組織內存在的正常細胞也可加以保護。從下面BNCT劑量體積直方圖（DVH）可以看出，正常組織所受輻射劑量和腫瘤細胞所受輻射劑量的曲線沒有任何交集。除了BNCT外，沒有任何治療方法DVH曲線彼此完全分離。

　　結論

　　惡性神經膠質瘤仍然難以治療，并且盡管努力好轉治療結果，惡性神經膠質瘤患者的存活率仍然很差，中位存活率略高于一年。治療需要采用多學科方法，并且要了解該疾病及其治療的潛在并發(fā)癥。將來，隨著對惡性神經膠質瘤分子發(fā)病機理的更好理解，有可能根據患者的腫瘤基因型選擇較合適的療法，從而可以開發(fā)出更合適的惡性神經膠質瘤療法。較重要的是，進一步的靶向治療方法應由生物標志物驅動。

　　目前，日本在BNCT治療和研究領域都先于其他國家已取得成就，也可以接收國際患者前往治療，這對于我國神經外科腫瘤患者來說是利好消息。INC國際神經外科醫(yī)生集團旗下國際神經外科顧問團專家作為神經外科專家，可與日本BNCT專家聯(lián)合多學科咨詢，提供綜合治療意見。