膠質(zhì)瘤有什么新療法：基于外泌體的神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷和治療策略

發(fā)布時(shí)間：2022-12-11 18:44:22 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤有什么新療法

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　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)較常見的原發(fā)性腫瘤之一，具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)率和高死亡率等特征。大約一半的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)。此外，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的另一種新的治療方法。在成人中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤被歸類為較常見和高度侵襲性的腦腫瘤。在臨床前工作中，基質(zhì)細(xì)胞分泌一些因子如激素、細(xì)胞因子、蛋白酶和趨化因子來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

　　缺乏一種非侵入性的方法是評估GBM治療的主要問題。這個(gè)問題阻礙了合適的臨床管理的GBM。由于多種原因，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預(yù)后可能差。首先，在臨床實(shí)踐中很少有藥物具有良好的治療效果。由于血腦屏障(BBB)的滲透限制和膠質(zhì)瘤的高耐藥性，大多數(shù)藥物都變得無效。另一方面，不同的限制如差的穩(wěn)定性、毒副作用和免疫激活使情況惡化?？紤]到其高度表觀遺傳和遺傳異質(zhì)性，處理這種腫瘤變得更加困難[四,5].神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種異質(zhì)性復(fù)雜腫瘤，由腫瘤細(xì)胞和許多非腫瘤細(xì)胞類型組成，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和建立復(fù)雜神經(jīng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞。

　　外來體是一類新的納米大小的細(xì)胞外載體，由體內(nèi)和體外的多數(shù)細(xì)胞類型釋放。它們是通過細(xì)胞分泌組內(nèi)高分辨率成像的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)的。外來體由細(xì)胞分泌，在多泡體和質(zhì)膜融合時(shí)釋放到周圍的體液中。然而，它們較初被認(rèn)為是細(xì)胞損傷產(chǎn)生的細(xì)胞廢物或細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的副產(chǎn)品，它們被賦予細(xì)胞重編程和數(shù)據(jù)傳輸?shù)哪芰Α４送?，它們被證明有助于病理生理?xiàng)l件的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　目前的研究主要集中在外泌體的一般結(jié)構(gòu)及其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用。由于外來體的關(guān)鍵特征強(qiáng)烈依賴于原始細(xì)胞和發(fā)育狀態(tài)，因此有必要回顧關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子、與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床相關(guān)性以及相關(guān)的信號通路。此外，關(guān)于外來體內(nèi)容物的證據(jù)是共享的，作為一種合適的診斷生物標(biāo)志物，它在基于外來體的治療后的化療耐藥中發(fā)揮了可能的作用。

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分類

　　根據(jù)國際衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤在組織病理學(xué)上分為4級；主要的神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型包括毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤(I級)、間變性星形細(xì)胞瘤(II級)、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(III級)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或異檸檬酸脫氫酶(IDH)(IV級),它們是預(yù)后較差的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中較具進(jìn)展性和致死性的亞型。已經(jīng)在IDH中發(fā)現(xiàn)了幾種突變，通常涉及先前患有二或三神經(jīng)膠質(zhì)瘤的年輕患者。大多數(shù)研究表明，突變發(fā)生在IDH1的精氨酸132和IDH2的同源精氨酸172。

　　IDH突變型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤

　　很可能，IDH突變是發(fā)生在發(fā)展中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的初始遺傳異常。然而，來自小鼠模型的數(shù)據(jù)顯示IDH突變不足以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。額外的突變通常在ATRX和TP53內(nèi)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)。ATRX突變導(dǎo)致可檢測到的核表達(dá)缺失。這種突變在染色質(zhì)重塑和端粒長度調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。從擴(kuò)散性進(jìn)展為間變性星形細(xì)胞瘤，并較終發(fā)展為IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，存在不同的遺傳改變。這種變化涉及染色體9p21缺失(包括CDKN2B(編碼細(xì)胞周期蛋白基激酶控制劑B，稱為p15INK4B)，CDKN2A(編碼細(xì)胞周期蛋白基激酶控制劑2A稱為p16INK4A以及稱為p14ARF的ARF)、19q缺失和各種其他染色體失衡。

　　IDH突變和1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤

　　在遺傳學(xué)上，IDH突變與19q和1p染色體的全臂共缺失共存，這是指少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。不平衡測試(1；19)(Q10；p10)易位導(dǎo)致后者的共缺失和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤更好的預(yù)后。

　　在超過95%的此類腫瘤中，在TERT啟動(dòng)子區(qū)域觀察到活化突變，這導(dǎo)致端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的異常表達(dá)。此外，在超過2/3的患者中可檢測到CIC突變，這種突變可使CIC失活。果蠅辣椒蛋白同源物(轉(zhuǎn)錄阻遏物)。大約1/3的少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤含有FUBP1突變(編碼遠(yuǎn)上游元件結(jié)合蛋白1，包括在MYC表達(dá)的調(diào)節(jié)中)。NOTCH1基因負(fù)責(zé)編碼表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，如SETD2和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑基因，如PIK3CA。與流行性侵襲性疾病表型相關(guān)的遺傳改變包括9p21缺失、MYC信號激活和轉(zhuǎn)錄因子12(TCF12)相關(guān)突變。

　　IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

　　全部年齡范圍的人都可能受到IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影響，然而，它們主要發(fā)生在50歲以上的患者中。這些腫瘤通常表現(xiàn)為“原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”。成人患者中低級別IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似，包括磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)的純合性缺失或突變、TERT啟動(dòng)子突變、10號染色體單體性、CDKN2A和CDKN2B的純合性缺失。PI3K調(diào)節(jié)亞單位1(PIK3R1)、TP53、PIK3CA和1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)編碼區(qū)的突變被認(rèn)為是不常見的變化。血小板衍生生長因子受體α(PDG fra)、EGFR和MET基因的擴(kuò)增也見于我DH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。CDK4和CDK6細(xì)胞周期蛋白激酶基因介導(dǎo)細(xì)胞周期G1期向S期的轉(zhuǎn)變；MDM2和MDM4基因編碼控制p53活性的蛋白質(zhì)。在幾乎40%的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，觀察到EGFR擴(kuò)增，并且這些腫瘤中的1/2也含有導(dǎo)致EGFR外顯子2-7缺失的基因重排。一種由BRAF-V600E編碼的可藥用突變蛋白，在約50%的上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)。

　　IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

　　這種類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤與IDH突變型星形細(xì)胞瘤具有相似的分子特征，如頻繁的ATRX和TP53突變，以及G-CIMP53。與G-CIMP陽性和IDH突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤相比，在部分患者中發(fā)現(xiàn)較低的DNA甲基化水平，這與不良結(jié)果相關(guān)。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和進(jìn)行性膠質(zhì)瘤

　　H3K27M突變型彌漫中線膠質(zhì)瘤通常位于丘腦、脊髓或腦干。這種腫瘤的遺傳標(biāo)志是HIST1H3B/C中的K27M突變或組蛋白H3編碼基因H3F3A。這些突變通過PRC2受損的募集和控制組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2，多方位降低了組蛋白H3在賴氨酸27位(H3K27me3)的細(xì)胞三甲基化作用。激活素A受體1型(ACVR1)基因突變通過20%的DIPGs攜帶；然而，F(xiàn)GFR1的改變主要與丘腦腫瘤相關(guān)。

　　外來體介導(dǎo)的代謝重編程和免疫調(diào)節(jié)作用

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生的EVs作為免疫逃逸的信息載體和介質(zhì)的重要性已經(jīng)被強(qiáng)調(diào)。這些EVs具有重新編程腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的能力。曾等報(bào)道膠質(zhì)母細(xì)胞瘤源性EVs可誘導(dǎo)增殖、自我更新和集落形成。因此，在小鼠同種異體移植模型中，它們可以通過致癌代謝的重新編程和增強(qiáng)星形細(xì)胞瘤的腫瘤生長來促進(jìn)星形細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。基因表達(dá)轉(zhuǎn)移的誘導(dǎo)在星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝的重編程中起著至關(guān)重要的作用。這種表達(dá)轉(zhuǎn)變可能部分是通過EV介導(dǎo)的編碼氧化磷酸化、核糖體蛋白和糖酵解因子的全長mRNAs的轉(zhuǎn)移來實(shí)現(xiàn)的。此外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫控制功能可以通過神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生的EVs的各種生物活性負(fù)載而擴(kuò)大和增強(qiáng)。用控制蛋白體外富集膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生的外來體可以控制免疫細(xì)胞活性。Azambuja等人已經(jīng)證明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生的外來體通過巨噬細(xì)胞的內(nèi)化使它們對重編程高度敏感。M1較化到M2被證明是通過FasL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中NF-κB通路的激活實(shí)現(xiàn)的。此外，阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)已被證明可以逆轉(zhuǎn)M2表型為M1。通過膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生的外來體也顯示了促進(jìn)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。注射膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來源的外來體后，CD8+T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞的頻率降低，而脾臟中的M2細(xì)胞增加。保護(hù)免疫細(xì)胞，特別是CD8+T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞免受膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來源的外來體的影響，已經(jīng)成為未來膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。已經(jīng)表明，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生的外來體共孵育可以觸發(fā)巨噬細(xì)胞獲得成纖維細(xì)胞形狀和M2標(biāo)記物的表達(dá)，包括精氨酸酶-1、IL-10、CD206和LAP。相反，M1標(biāo)記物如CD80、CD86和INF-γ與沒有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來源的外泌體的對照組相比保持不變。根據(jù)這些觀察，可以評估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來源的外來體在代謝重編程和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用中更重要的作用。

　　結(jié)論

　　基于外泌體在癌癥起始和進(jìn)展中的作用的膠質(zhì)瘤治療較近得到了很好的穩(wěn)定。腫瘤細(xì)胞耐藥的快速發(fā)展已成為癌癥治療中較重要的挑戰(zhàn)。因此，了解參與耐藥性和腫瘤微環(huán)境不同成分之間復(fù)雜相互作用的常見分子機(jī)制，可能會(huì)導(dǎo)致治療策略的成功。較初的研究主要集中在進(jìn)展性癌細(xì)胞上。ev，是外泌體，現(xiàn)在被歸類為一種新型細(xì)胞間通信系統(tǒng)的一部分?；谕饷隗w的診斷被認(rèn)為是一種不需要手術(shù)就能獲得組織樣本的非侵入性方法。一些外泌體分子標(biāo)記被用作檢測腫瘤氧化狀態(tài)和發(fā)展的生物標(biāo)志物。外泌體幾乎可以在全部體液中檢測到，它們可以提供較初產(chǎn)生它們的親代細(xì)胞的信息。鑒于這些見解，外泌體已成為研究人員感興趣的一個(gè)新領(lǐng)域。