摧毀一個(gè)家長(zhǎng)有多簡(jiǎn)單？

　　兒童腦干膠質(zhì)瘤，DIPG-----是指彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤，是位于腦干中的一種致命性腫瘤。彌漫性意味著腫瘤的組織并不完善，會(huì)使癌細(xì)胞與健康細(xì)胞混合在一起，通過外科手術(shù)可以切除DIPG腫瘤，難。而腦干有控制平衡、呼吸、膀胱等至關(guān)重要的功能，因此這種腫瘤的存在，可能會(huì)帶來較為危險(xiǎn)的后果。

　　其實(shí)，腦干橋腦位置除了DIPG外，還有背側(cè)外生型腦橋膠質(zhì)瘤等。腦干腫瘤是跨越腦干中腦、腦橋、延髓區(qū)域并可壓迫小腦、頸髓等的一組異質(zhì)性腫瘤，腦干腫瘤占兒童顱內(nèi)腫瘤的10%-20%，占成人顱內(nèi)腫瘤的1.5%~2.5%，腦干膠質(zhì)瘤是較常見的病理類型，其他包括海綿狀血管瘤、轉(zhuǎn)移瘤、成血管細(xì)胞瘤、淋巴瘤等。

　　圖1.基于MRI的腦干膠質(zhì)瘤分型A.外生型；B.局灶內(nèi)生型；C-E.彌散內(nèi)生型腦干膠質(zhì)瘤伴有局灶強(qiáng)化和高代謝；F-H.彌散內(nèi)生型腦干膠質(zhì)瘤無局灶強(qiáng)化和高代謝（C、H為11C-METPET-CT影像）；I.頂蓋膠質(zhì)瘤；J.導(dǎo)水管膠質(zhì)瘤.不同型治療或預(yù)后會(huì)有差別。圖自腦干膠質(zhì)瘤咨詢共識(shí)

　　當(dāng)面對(duì)這一國(guó)際難題時(shí)，INC國(guó)際兒童神外教授Rutka在此有多項(xiàng)國(guó)際前沿研究，還為中國(guó)的疑難腦瘤患者進(jìn)行遠(yuǎn)程咨詢、答疑解惑。

　　9歲女孩腦干彌漫高級(jí)別橋腦膠質(zhì)瘤

　　進(jìn)展迅速，的治療方案有什么？

　　9歲女孩，有1個(gè)月的短暫嘔吐、單眼斜視、嗜睡和頭痛病史。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)其進(jìn)行了多項(xiàng)檢查，診斷為腦干病變和梗阻性腦積水。核磁共振掃描顯示，彌漫性腦干病變累及延髓、腦橋和中腦下部。四腦室受到壓迫，導(dǎo)致幕上腦積水。腦積水V-P分流治療后行走和運(yùn)動(dòng)有所好轉(zhuǎn)，但仍有一些凝視異常。

　　立體定向活檢，病理結(jié)果顯示如下：兒童彌漫性中線膠質(zhì)，伴H3K27改變，WHO4級(jí)。鑒于其30%的高Ki67指數(shù)，其生長(zhǎng)速度相當(dāng)快。

　　得知結(jié)果的患兒父母雖然萬分絕望，但是還是不忍放棄一線生機(jī)，努力為孩子尋求著國(guó)際前沿的治療方案。而在多方查詢后，他們選擇了咨詢國(guó)際兒童神外教授——INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問團(tuán)成員、加拿大SickKids兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主任、國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編James T.Rutka教授，目前患兒該采取何種治療方案？有相關(guān)的臨床試驗(yàn)嗎？有的藥物治療方案嗎？

　　INC加拿大Rutka遠(yuǎn)程評(píng)估結(jié)果

　　1、根據(jù)目前的資料，教授考慮的診斷是什么？的治療方案是什么？

　　根據(jù)所提供的信息，患兒的腫瘤屬于彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG），但病變范圍更大，累及延髓和中腦，并延伸到腦橋以外。這導(dǎo)致中腦導(dǎo)水管阻塞和腦積水的發(fā)生，而腦積水通常是與DIPG相關(guān)的后期并發(fā)癥。

　　不建議進(jìn)一步手術(shù)切除腫瘤，這也是無法做到的。這個(gè)階段需要進(jìn)行放射治療。兩種較佳選擇是傳統(tǒng)的三維適形體外放射治療和質(zhì)子束治療。質(zhì)子療法的優(yōu)點(diǎn)是能精確地進(jìn)行放射治療，而不會(huì)對(duì)周圍的正常結(jié)構(gòu)造成損害。然而，質(zhì)子療法是否適用于DIPG還需要在今后的臨床試驗(yàn)中加以驗(yàn)證。早期結(jié)果表明，質(zhì)子束療法使用順利，但并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三維適形體外放射療法（《兒童神經(jīng)系統(tǒng)》2020年36期：507-512頁(yè)）。不建議使用其他類型的放射治療，如直線加速器（LINAC）或伽瑪?shù)斗派涫中g(shù)。放射治療應(yīng)在現(xiàn)在或未來1-3周內(nèi)開始。

　　不過，一旦完成放射治療，并在放療后再次進(jìn)行核磁共振成像檢查，就有可能重新考慮手術(shù)的作用。

　　2、根據(jù)目前的影像和病理結(jié)果，教授有沒有的藥物和新型治療方法？ONC201這個(gè)靶向藥物是否合適？

　　目前，較重要的治療是放療。我不建議此時(shí)使用任何藥物療法；這些療法可以保留到放療完成后再使用。ONC201是一種正在進(jìn)行DIPG臨床試驗(yàn)的相對(duì)較新的藥物。它是一種提出的小分子依米立酮，可選擇性地與G蛋白偶聯(lián)多巴胺受體D2（DRD2）和線粒體蛋白酶ClpP結(jié)合。目前，該藥物可單獨(dú)使用，也可與其他多種藥物（如paxalisib）聯(lián)合使用，在放療結(jié)束后用于治療DIPG。

　　3、加拿大有沒有適合孩子入組的臨床試驗(yàn)？如果我們準(zhǔn)備去加拿大治療，較快什么時(shí)候可以開始治療？

　　在加拿大，我們使用ONC201治療DIPG，因?yàn)樗且环N相對(duì)順利的藥物，副作用很小。在我們中心，我們還使用磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MRgFUS）和（doxorubicin）多柔比星（阿霉素）治療DIPG。MRgFUS用于打破血腦屏障（BBB），從而增加化療對(duì)腦橋目標(biāo)部位的滲透。到目前為止，我們已經(jīng)用這項(xiàng)技術(shù)治療了5名患兒，在我們的一階段順利性和可行性研究中，患兒對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的耐受性良好。放療結(jié)束約4周后，我們的試驗(yàn)開始報(bào)名。放療開始后大約需要6周時(shí)間完成。參加我們的研究有具體的資格要求，之后再討論。有關(guān)全部DIPG研究的更多信息，請(qǐng)家屬訪問以下網(wǎng)站：https://dipg.org/該網(wǎng)站列出了全部正在進(jìn)行的DIPG研究（包括我們的研究）。

Rutka教授遠(yuǎn)程回復(fù)節(jié)選

　　DIPG的臨床試驗(yàn)匯總

　　具體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目見下圖匯總

　　兒童神外教授Rutka教授

　　腦干橋腦兒童瘤種及相關(guān)治療解讀

　　James T.Rutka教授在其發(fā)表于Springer Nature Switzerland AG 2019上的《Brainstem Tumors in Children》文章中詳細(xì)闡述了中腦腫瘤、腦橋腫瘤、延髓腫瘤等不同類型兒童腦干腫瘤的臨床癥狀、診斷方法、分型、治療辦法及預(yù)后等，可為國(guó)內(nèi)外的小兒腦干腫瘤患者治療提供國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的參考。本文則介紹腦干腦橋區(qū)域多發(fā)的兒童瘤種及相關(guān)的治療解讀。

　　腦橋腫瘤：兒童腦橋腫瘤通常是惡性程度不同的膠質(zhì)瘤，主要分為彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)、背側(cè)外生或局灶性腦橋腫瘤，主要基于神經(jīng)放射學(xué)表現(xiàn)。在這里，我們將主要介紹DIPG和背側(cè)外生性腦橋膠質(zhì)瘤。

　　彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤DIPG

　　1、定義：彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）約占全部腦干腫瘤的70%，使其成為較常見的腦干瘤種。通常，這些病變是高級(jí)別腫瘤，盡管進(jìn)行了各種治療，但大多數(shù)兒童在診斷后2年內(nèi)死亡，總體生存率低。DIPG的性別發(fā)病率相等，大多數(shù)兒童在診斷時(shí)年齡在5至10歲之間。是重要的是，兒童DIPG的分子遺傳學(xué)現(xiàn)在了進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)得到，新的基因遺傳途徑被發(fā)現(xiàn)為該腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素，包括ACVR1、H3K27M、PDGB和其他（圖2）

　　圖2：分子遺傳特征示意圖DIPGs。DIPG的主要遺傳驅(qū)動(dòng)因素包括MYCN、ACVR1、H3K27M、PDGFRA和PAX3，其中其他（改編自Misuraca、Cordero和Becher,Front Oncol 2015)

　　2、臨床癥狀：通常會(huì)迅速出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀，包括顱神經(jīng)功能缺損（例如，面部神經(jīng)麻痹、6顱神經(jīng)麻痹引起復(fù)視）、錐體束征和共濟(jì)失調(diào)。腦積水可能導(dǎo)致頭痛和顱內(nèi)壓增高綜合征，但這通常是疾病過程中的晚期表現(xiàn)。

　　3.診斷方法：DIPG的診斷常常通過MRI進(jìn)行。通常，腦橋彌性擴(kuò)大，占腦干該區(qū)域的50-75%或更多?？赡苡型馍煞郑歉箓?cè)。增強(qiáng)后可能會(huì)有強(qiáng)化，但通常是斑片狀的，合并腦橋彌漫性腫脹。有時(shí)，基底動(dòng)脈可能完全被腫瘤覆蓋（圖3）。其他MR序列和技術(shù)已用于DIPG，包括顯示較低的平均總膽堿濃度的磁共振波譜成像(MRS)和彌散張量成像(DTI)，但這些在評(píng)估病變的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)以及結(jié)局方面并未被證明是可靠的。

　　圖3：一名14歲男孩的MRI掃描，他有短暫的復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)和左側(cè)面癱。(a)軸向FLAIR MRI顯示高信號(hào)占據(jù)整個(gè)腦橋（箭頭）。(b)矢狀T2 MRI顯示DIPG使腦橋范圍受累（箭頭）

　　4.臨床分類：對(duì)于患有DIPG的兒童，臨床沒有一致的疾病分期標(biāo)準(zhǔn)。隨著疾病的進(jìn)展，可能會(huì)通過軟腦膜播種轉(zhuǎn)移到大腦的其他區(qū)域或脊髓軸。

　　5.治療方法：對(duì)于多數(shù)患有DIPG的兒童，直接手術(shù)可能沒有作用。此外，多年來，通常的做法是不對(duì)MRI可以明確腫瘤為典型DIPG的兒童進(jìn)行病理活檢手術(shù)，避免額外的神經(jīng)損傷。影像MRI明確診斷為DIPG的兒童建議及時(shí)進(jìn)行放射治療，包括使用IMRT調(diào)強(qiáng)放療或超分割放射治療?，F(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來評(píng)估化療在DIPG中的作用?；熕幬锶玳L(zhǎng)春新堿，洛莫司汀，潑尼松，順鉑，環(huán)磷酰胺，依托泊苷和他莫昔芬都已嘗試過，但效果不佳。

　　認(rèn)識(shí)到某些DIPG可能具有非典型特征（例如，10歲以上的兒童，腦干受累率低于50%的橫向增強(qiáng)腫瘤），一些中心現(xiàn)在為這些患者提供立體定向活檢。立體定向活檢可以順利地進(jìn)行，并可以對(duì)新鮮腫瘤標(biāo)本進(jìn)行分子遺傳學(xué)的群體中，有合理的期望發(fā)現(xiàn)新的或可靶向的遺傳病變?，F(xiàn)在正在對(duì)患有DIPG的兒童進(jìn)行一些創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)。Souweidane及其同事近期發(fā)表了他們關(guān)于使用對(duì)流增強(qiáng)遞送(CED)靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)B7-H3抗原的放射免疫療法藥物以及許多其他靶向藥物治療患有DIPG的兒童的發(fā)現(xiàn)。他們已經(jīng)表明，在已經(jīng)接受過放射治療的兒童中使用CED既順利又可能合適。此外，近期對(duì)免疫療法進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究。Benitez-Ribas等人使用同種異體腫瘤細(xì)胞系裂解物脈沖的自體樹突狀細(xì)胞治療患有DIPG的兒童。他們表明，該協(xié)議會(huì)導(dǎo)致明確的免疫反應(yīng)，并可能成為未來治療的有希望的支柱。我們近期表明，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，使用磁共振引?dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)可以增加化療藥物（特別是阿霉素）向腦干的輸送。

　　6、預(yù)后及生存質(zhì)量：盡管進(jìn)行了強(qiáng)化治療，但患有DIPG的兒童的預(yù)后仍然很差。DIPG仍然存在高度的化療和放療抵抗性。兒童在完成放射治療后通常會(huì)保持緩解6-8個(gè)月。然而，有一些預(yù)兆預(yù)后不良，包括診斷時(shí)年齡小于2歲、多顱神經(jīng)麻痹，以及診斷前癥狀迅速發(fā)作。有時(shí)，只有通過持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇才能提高生活質(zhì)量；然而，這些應(yīng)該受到限制，以便兒童不會(huì)遭受這些藥物的一些可怕的副作用。在提供全部形式的治療且均失敗后，應(yīng)在腫瘤明顯進(jìn)展時(shí)提供姑息治療。

　　背側(cè)外生型腦橋膠質(zhì)瘤

　　1.臨床癥狀：背側(cè)外生性腦橋膠質(zhì)瘤約占兒童腦干膠質(zhì)瘤的20%。它們往往隱匿起病，患者在6-12個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)報(bào)告輕微的癥狀。一些典型癥狀包括頭痛和嘔吐；共濟(jì)失調(diào)、外展或面神經(jīng)麻痹和斜頸是一些典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　2.診斷方法：選擇的成像方式是核磁共振。在對(duì)比劑增強(qiáng)后，被蓋腫瘤通常均勻強(qiáng)化（圖4）。他們可以很大體積地占據(jù)整個(gè)被蓋部，并且可因Monro孔閉塞而引起腦積水。

　　圖4：一名12歲男孩背側(cè)外生腦干膠質(zhì)瘤的CT掃描，有5個(gè)月的病史，逐漸加重的肢體笨拙、共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視。(a)無對(duì)比的軸位CT掃描顯示填充四腦室的輕微低密度病變。(b)對(duì)比劑給藥后，病灶呈斑片狀、不均勻強(qiáng)化。背側(cè)腦干病變邊界沒有得到很好地顯示

　　CT掃描仍可用作快速篩查工具。在CT上，這些病變通常是低密度的并充滿四腦室。明亮的強(qiáng)化也可能很明顯（圖20.9）。MRI已成為用于背側(cè)外生性腦干膠質(zhì)瘤兒童的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具。在MRI上，可以在背外側(cè)看到周圍腦脊液的帽狀結(jié)構(gòu)。在腹側(cè)，腫瘤會(huì)融入腦干，通常很難確定腫瘤在哪里結(jié)束，腦干的功能部分從哪里開始。信號(hào)特征為T1序列低信號(hào)，T2序列高信號(hào)。與彌漫內(nèi)生型病變相比，T1和T2的腫瘤邊緣通常是一致的,而與T1序列相比，T2序列通常有更大范圍的信號(hào)異常區(qū)域。與CT一樣，靜脈注射造影劑后可見明亮的強(qiáng)化（圖5）。

圖5：背側(cè)外生腦干膠質(zhì)瘤的MRI掃描。(a)軸位T1 MRI顯示病灶與四腦室底直接相對(duì)。(b)軸位T2 MRI顯示四腦室中的高信號(hào)病變。(c)軸位T1 MRI對(duì)比顯示病變有些斑片狀強(qiáng)化。(d)矢狀位T1 MRI對(duì)比CT顯示腫瘤與四腦室底部的關(guān)系，分辨率高于CT

　　3.臨床分類：背側(cè)外生型膠質(zhì)瘤主要是毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，很少發(fā)生間變性、高級(jí)別病變或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。較一致的生長(zhǎng)區(qū)域是通過阻力較小的路徑，通過四腦室的室管膜。這些病變是局部復(fù)發(fā)的，很少表現(xiàn)出遠(yuǎn)處播散或轉(zhuǎn)移的跡象。

　　4.治療方法：由于手術(shù)技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)的現(xiàn)代進(jìn)步，大多數(shù)背側(cè)外生型腦干膠質(zhì)瘤適合手術(shù)切除。而這些病變以前一直被認(rèn)為無法手術(shù)，而如今由于顯微神經(jīng)外科技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)（IONM）和神經(jīng)導(dǎo)航的出現(xiàn)，背側(cè)外生型腦干膠質(zhì)瘤越來越能夠更好地接近。在標(biāo)準(zhǔn)枕下開顱和硬腦膜打開后暴露四腦室背側(cè)外生型占位后，通過使用超聲波抽吸器(CUSA)和雙較燒灼逐步切除腫瘤（圖6）。術(shù)中超聲也是判斷切除范圍的有用輔助手段，術(shù)中磁共振iMRI也是如此。需注意不要在四腦室底部的估計(jì)平面以下切除腫瘤。IONM的反饋有助于決定何時(shí)何地停止神經(jīng)外科切除術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥通常以現(xiàn)有術(shù)前共濟(jì)失調(diào)、測(cè)距障礙、眼球震顫和顱神經(jīng)功能障礙加重的形式出現(xiàn)。

　　圖6：(a)后顱窩病變的標(biāo)準(zhǔn)中線入路，適用于背側(cè)外生型腦干膠質(zhì)瘤?；颊吒┡P位固定（上圖），進(jìn)行小的局部中線剃發(fā)。(b)枕部中線暴露進(jìn)行時(shí)要記住兩側(cè)橫竇的定位。如圖所示進(jìn)行開顱手術(shù)。四個(gè)鉆孔用于準(zhǔn)備用于去除顱骨的開顱器。小心識(shí)別枕骨大孔的唇部，以免在使用開顱器時(shí)造成硬腦膜撕裂。(c)硬腦膜以Y形方式切開并反折，其邊緣用釘縫線固定。(d)小腦半球被輕輕，暴露四腦室。顯微鏡用于切除腫瘤，注意不要在任何時(shí)候越過四腦室底部。或者，可以使用經(jīng)髓帆入路進(jìn)行腫瘤切除

　　對(duì)于那些已經(jīng)復(fù)發(fā)且難以進(jìn)行進(jìn)一步的切除手術(shù)的患者，可能需要放射治療。通常，在6周內(nèi)分30次給予54 Gy。在許多系列中，放射治療后的腫瘤控制被描述為普遍有利的。如今，隨著已知的針對(duì)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)靶向，背側(cè)外生性腦橋膠質(zhì)瘤可能適合化療。過去，卡鉑和長(zhǎng)春新堿有被使用?，F(xiàn)在，隨著各種BRAF突變和融合異常的發(fā)現(xiàn)，目前正在探索BRAF控制劑療法。

　　5.預(yù)后/生活質(zhì)量：背側(cè)外生型腦干膠質(zhì)瘤中，毛細(xì)胞病變的總體5年存活率良好，大多數(shù)研究中的存活率約為95%。即使腫瘤大體完全切除也能識(shí)別復(fù)發(fā)，因此5年無進(jìn)展生存率在54%至72%之間。其他使生存惡化的因素是出現(xiàn)時(shí)的顱神經(jīng)（特別是外展神經(jīng)）功能障礙和癥狀持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月。與部分（<總腫瘤質(zhì)量的50%）切除相比，低級(jí)別腦干病變的全切或次全切除已被證明具有更好的結(jié)果。背側(cè)外生型病變手術(shù)后的長(zhǎng)期神經(jīng)功能通常良好，大多數(shù)患者均有所好轉(zhuǎn)。

　　盡管背側(cè)外生型毛細(xì)胞性膠質(zhì)瘤的預(yù)后良好，但較少見的纖維狀膠質(zhì)瘤的預(yù)后可能差。各種新的模式正在被研究，包括增強(qiáng)對(duì)流和緩流遞送化療藥物，放射增敏劑、基因治療、高壓和間質(zhì)放射治療。然后，對(duì)于這些腫瘤的分子生物學(xué)的更深入了解將導(dǎo)致靶向療法治療的改進(jìn)。

　　INC加拿大James T.Rutka教授然后總結(jié)性指出，兒童腦干腫瘤常根據(jù)臨床表現(xiàn)和磁共振成像（MRI）進(jìn)行診斷，這有助于將這些腫瘤分為影響中腦、腦橋和頸髓區(qū)域的亞組。盡管腦干腫瘤位于關(guān)鍵位置，但現(xiàn)在可以通過多種策略成功且順利地切除腦干腫瘤，且隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，兒童腦干腫瘤靶向治療也有很大突破，這都將有助于提高總體生存率并較大限度降低復(fù)發(fā)率。新的給藥方法如CED或MRgFUS，應(yīng)該有助于增加將靶向治療濃度用于頑固性病變，例如DIPG。希望這些這些方法將在患有這些損害性因素的兒童中獲得越來越大的生存優(yōu)勢(shì)。

　　據(jù)悉，Rutka教授曾連續(xù)三年任職國(guó)際神經(jīng)外科學(xué)院院長(zhǎng)，同時(shí)還是美洲神經(jīng)外科學(xué)院前院長(zhǎng)、美洲神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)主席，如今作為國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其自身發(fā)表了超過500多篇的文章，著有神經(jīng)外科專著多本，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對(duì)膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體區(qū)腫瘤等具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)兒童腦瘤的分子分型研究和綜合治療以及小兒癲癇的外科治療，包括激光間質(zhì)熱療（LITT）、清醒開顱術(shù)等顯微外科手術(shù)。

　　參考文獻(xiàn)：James T.Rutka.Brainstem Tumors in Children.Springer Nature Switzerland AG 2019　　

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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