膠質(zhì)母細胞瘤，以前也稱為多形性膠質(zhì)母細胞瘤，是成人常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有前沿的治療方法，但總的平均生存期不到15個月，并且在老年人群中生存期明顯減少。65-74歲患者的膠質(zhì)母細胞瘤2年生存率僅為8.9%，75歲以上患者為3.2%。在美國，膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)病率為每100，000人中3.2人，發(fā)病年齡中位數(shù)為64歲。在美國，近一半新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤的患者年齡超過65歲，這是一個常見的基于年齡的“老年人”定義。

　　普通人群膠質(zhì)母細胞瘤的護理標(biāo)準(zhǔn)

　　在18-70歲患有膠質(zhì)母細胞瘤的普通人群中，2級證據(jù)支持較順利的腫瘤切除術(shù)。[3]切除的程度是總生存率的獨自評估因素。由歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)/加拿大國家癌癥研究所(NCIC)進行的里程碑式的隨機對照試驗建立了膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后護理的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)，1級證據(jù)支持放療(RT)與替莫唑胺化療同時進行，其次是替莫唑胺輔助治療。EORTC/NCIC試驗證明，對于18-70歲且表現(xiàn)良好的患者，放療和化療聯(lián)合治療(14.6個月)比單純放療(12.1個月)在生存期方面有統(tǒng)計學(xué)意義的好轉(zhuǎn)。一項隨機開放標(biāo)簽試驗顯示，在頭皮上增加一個可產(chǎn)生低強度交變電場(腫瘤治療場)的便攜式醫(yī)療設(shè)備，可增加無進展生存期(7.1個月對4.0個月；危險比)以及生存期(19.6個月對16.6個月)，并被添加到美國國家癌癥研究所膠質(zhì)母細胞瘤治療指南中。

　　對老年患者膠質(zhì)母細胞瘤治療的不同關(guān)注

　　對老年膠質(zhì)母細胞瘤患者的循證有限，因為很少有隨機對照試驗包括70歲以上的患者。此外，現(xiàn)有的研究沒有使用一致的化療方案或放療方案。對EORTC/NCIC研究的5年隨訪的亞組分析表明，隨著年齡的增長，聯(lián)合治療的益處下降。然而，2至5年的分析顯示，聯(lián)合治療對60歲以上的患者有益。在接受聯(lián)合治療的組中，12.3%的60歲以上的患者在3年后仍存活，而在僅接受放療的治療組中，只有2.3%存活，表明在3年時間點聯(lián)合治療的存活率增加了4倍。雖然接受該方案的60歲以上患者的中位生存期沒有增加，但一個亞組患者的長期生存率有所好轉(zhuǎn)。[8]在醫(yī)學(xué)文獻中，對于老年患者膠質(zhì)母細胞瘤的治療方法有不同意見，一些作者支持單獨放療或替莫唑胺單藥化療，而另一些作者則聯(lián)合放療和化療，遵循由EORTC/NCIC在他們里程碑式的研究后制定的方案。這篇綜述將討論治療65歲以上膠質(zhì)母細胞瘤患者的較佳實踐護理，并強調(diào)對老年人惡性腫瘤治療的獨特關(guān)注。

　　定義“老年人”

　　神經(jīng)腫瘤學(xué)界尚未建立“老年人”的標(biāo)準(zhǔn)定義；然而，大約50%的膠質(zhì)母細胞瘤患者在診斷時年齡在65歲或以上。在膠質(zhì)母細胞瘤的醫(yī)學(xué)文獻中，術(shù)語老年人通常指65歲或70歲以上的患者。大多數(shù)臨床試驗排除了70歲以上的患者；因此，這一群體的高級數(shù)據(jù)有限。尚不清楚高齡患者的腫瘤是否含有尚未被識別的獨特分子或表觀遺傳標(biāo)記。多項研究顯示，表現(xiàn)狀態(tài)和共病情況比年齡更能反映存活率和治療耐受性。由于對年輕膠質(zhì)母細胞瘤患者的護理標(biāo)準(zhǔn)已有明確規(guī)定，本綜述將重點關(guān)注65歲以上的患者。

　　為什么老年膠質(zhì)母細胞瘤患者構(gòu)成一個獨特的臨床群體

　　年齡是膠質(zhì)母細胞瘤中總生存期的獨自預(yù)后因素。美國中央腦瘤登記處的數(shù)據(jù)顯示，45歲至54歲之間的膠質(zhì)母細胞瘤患者中有22.2%的生存期為2年，而65歲至74歲之間的患者中有8.3%的生存期為2年。生存的其他預(yù)后因素包括切除程度、腫瘤大小、表現(xiàn)狀態(tài)和腫瘤的存在IDH1突變。對437例年齡大于70歲的膠質(zhì)母細胞瘤患者進行了基于年齡、功能狀態(tài)和切除范圍的遞歸分區(qū)分析，得出了四個預(yù)后亞組。年齡小于75.5歲的患者接受了任何程度的切除，其總生存期中位數(shù)為8.5個月，而年齡大于75.5歲的患者接受了全部切除或部分切除，其總生存期中位數(shù)為7.7個月。接受活檢的患者的情況明顯更糟:Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)≥70的患者總生存期中值為4.3個月，而KPS<70的患者接受活檢后總生存期中值為3.1個月。

　　高齡膠質(zhì)母細胞瘤患者更有可能進行診斷性活檢，不太可能對其腫瘤進行較大限度的順利切除，并且通常比年輕患者接受更少的治療。此外，患者的提供者可能對給予較大治療有所保留，因為老年患者通常具有影響其耐受治療能力的生理狀況。老年患者經(jīng)常接受多種藥物治療，器官退化，表現(xiàn)為骨髓控制、免疫反應(yīng)遲鈍或神經(jīng)認知能力下降。老年患者治療效果較差的其他解釋包括社會資源減少；護理人員的限制；提供者強加的治療偏見；以及膠質(zhì)母細胞瘤在老年患者中具有獨特生物學(xué)特性的可能性，其表現(xiàn)為治療耐受性降低和對標(biāo)準(zhǔn)療法的反應(yīng)降低。

　　手術(shù)切除的范圍

　　基于幾項觀察性研究，建議對新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤的患者進行保留神經(jīng)功能的較大切除。回顧性研究表明，與65歲以上患者的活檢相比，在結(jié)合KPS評分、治療和腫瘤位置的情況下，增強腫瘤接近完全切除的生存率有所提高。北歐和NOA 08試驗的亞組分析以及幾項非隨機研究表明，與單純活檢相比，老年患者行減瘤手術(shù)的中位生存期有所好轉(zhuǎn)。在老年膠質(zhì)母細胞瘤患者中，缺乏明確的、前瞻性的隨機試驗證明較大順利切除比活組織檢查更有利于生存；然而，顯然需要獲得足夠的組織用于分子分析，因為這對于治療分層具有重要意義。

　　RT

　　在EORTC/NCIC研究之前的許多年里，體外放射分次放療是普通人群中膠質(zhì)母細胞瘤確定的治療方法。幾項研究表明，放療有益于老年膠質(zhì)母細胞瘤患者。對2836名70歲以上膠質(zhì)母細胞瘤患者的監(jiān)測、流行病學(xué)和較終結(jié)果計劃數(shù)據(jù)庫分析表明，手術(shù)聯(lián)合放療產(chǎn)生的生存期為8個月，相比之下，單獨放療的患者為4個月，單獨手術(shù)的患者為3個月。在替莫唑胺時代之前的一項隨機試驗中，包括85名70歲及以上患有三級或四級膠質(zhì)瘤的患者，與僅支持性治療相比，總劑量為50.4戈瑞的28個分值的放療顯示出生存獲益。患者的中位生存期增加了58%(29.1周對16.9周)，而健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒有進一步降低(QOL)。

　　化學(xué)療法

　　替莫唑胺是一種口服烷化劑，是膠質(zhì)母細胞瘤的一線化療藥物。與年齡無關(guān)，患有o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子甲基化顯示了對替莫唑胺好轉(zhuǎn)的反應(yīng)。老年患者o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉(zhuǎn)移酶-甲基化膠質(zhì)母細胞瘤和不良功能狀態(tài)或共病，不適合放療和化療聯(lián)合治療的患者可能特別受益于單劑替莫唑胺化療。一項針對70歲以上功能狀態(tài)不佳(KPS≤70)患者的替莫唑胺單臂前瞻性試驗的研究人員得出結(jié)論，單劑替莫唑胺具有可接受的毒性特征。該研究表明，與歷史對照組相比，中位生存期延長，三分之一的登記患者的操作狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

　　聯(lián)合治療:放療加化療

　　具有里程碑意義的EORTC/NCIC研究表明，與單純放療相比，聯(lián)合放療和替莫唑胺化療好轉(zhuǎn)了18-70歲患者的生存期，且聯(lián)合治療腫瘤組(ECOG)的表現(xiàn)狀態(tài)為0-2。有證據(jù)支持替莫唑胺在用于聯(lián)合治療時能增強放療的療效。在老年人群中進行了多次回顧性研究和前瞻性非隨機單臂研究，包括對標(biāo)準(zhǔn)和大分割放療方案的評估。在EORTC/NCIC的研究中，通過生存期測量的聯(lián)合治療的益處隨著年齡的增長而降低。190名60歲以上的患者在聯(lián)合治療的中位生存期方面沒有好轉(zhuǎn)(10.9個月對11.8個月)；然而，接受聯(lián)合治療的患者在2年(分別為21.8%對5.7%)、3年(分別為12.3%對2.3%)、4年(分別為8.8%對2.3%)和5年(分別為6.6%對0%)時表現(xiàn)出更高的長期生存期發(fā)生率。在這項研究中，沒有報告o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化對60歲以上患者長期生存的影響。

　　老年人膠質(zhì)母細胞瘤治療的轉(zhuǎn)機

　　治療膠質(zhì)母細胞瘤的有希望的療法正在開發(fā)中。尚不清楚老年患者對當(dāng)代膠質(zhì)母細胞瘤研究藥物的反應(yīng)或耐受性，包括分子靶向治療；免疫療法；疫苗治療；基于病毒的治療；以及前沿的外科技術(shù)，例如激光間質(zhì)熱療、術(shù)中使用5-氨基乙酰丙酸熒光增強腫瘤顯像以增強腫瘤顯像以及其他新技術(shù)。較近的進展改變了我們對膠質(zhì)母細胞瘤管理的分子和表觀遺傳景觀的理解，并有可能揭示老年人群中不同的膠質(zhì)母細胞瘤表型，進而更好地確定較適合個體患者的治療方案。然而，目前，腫瘤的有意義的分子特征分析通常需要比標(biāo)準(zhǔn)穿刺活組織檢查常規(guī)獲取的更多的組織。

　　支持性護理

　　患有膠質(zhì)母細胞瘤的老年患者經(jīng)常遭受嚴重的癥狀負擔(dān)，并且醫(yī)學(xué)文獻中的許多研究報告了小于12個月的中位生存期時間。美國臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于將姑息治療納入標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療的新指南建議，生存期有限的晚期癌癥患者應(yīng)在病程早期接受的姑息治療，并與治療同時進行。在整個病程中，應(yīng)監(jiān)測患者和護理人員的神經(jīng)癥狀負擔(dān)和行為健康，并建議早期介入姑息治療服務(wù)，以減少癥狀并維持QOL狀態(tài)。盡管缺乏腦腫瘤患者的前瞻性數(shù)據(jù)，但對晚期肺癌患者的研究證據(jù)表明，姑息治療小組的早期介入可以好轉(zhuǎn)患者的QOL、癥狀負擔(dān)，甚至生存。老年膠質(zhì)母細胞瘤患者的護理需要多學(xué)科團隊方法和對患者具體需求的個性化理解，包括前瞻性整合支持服務(wù)，以在疾病的全部階段維持和好轉(zhuǎn)QOL，并整合前瞻性高級護理計劃。

　　結(jié)論

　　老年膠質(zhì)母細胞瘤的治療在管理上存在獨特的挑戰(zhàn)。需要進一步的研究來闡明高齡患者膠質(zhì)母細胞瘤的分子和表觀遺傳情況，其中較重要的是關(guān)于治療效果、現(xiàn)有治療方法的耐受性以及該人群獨特的支持性護理需求方面的問題和擔(dān)憂。CCTG的CE6試驗數(shù)據(jù)支持低分割RT聯(lián)合替莫唑胺治療65歲以上的MGMT甲基化患者，而未MGMT甲基化患者的療效值得懷疑。急需進行一項隨機對照試驗，比較目前膠質(zhì)母細胞瘤治療標(biāo)準(zhǔn)與EORTC/NCIC方案以及低分割RT和替莫唑胺聯(lián)合治療老年惡性膠質(zhì)瘤的療效。

　　資料來源：https://www.cancernetwork.com/oncology-journal/managing-glioblastoma-elderly-patient-new-opportunities

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• 更新時間：2020-03-23 20:43:07

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