納米技術在膠質(zhì)瘤治療中的應用前景

發(fā)布時間：2020-03-24 18:47:58 | 閱讀：次| 關鍵詞：

縱觀人類文明，我們對發(fā)現(xiàn)和理解宇宙自然規(guī)律的渴望推動了科學革命和技術創(chuàng)新。在行為、細胞和分子水平上揭示人類思維高度復雜和智能的設計，已經(jīng)吸引了哲學家、科學家和臨床醫(yī)生。世紀之交標志著神經(jīng)科學研究新時代的

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　　縱觀人類文明，我們對發(fā)現(xiàn)和理解宇宙自然規(guī)律的渴望推動了科學革命和技術創(chuàng)新。在行為、細胞和分子水平上揭示人類思維高度復雜和智能的設計，已經(jīng)吸引了哲學家、科學家和臨床醫(yī)生。世紀之交標志著神經(jīng)科學研究新時代的開始。隨著分子生物學和功能基因組學的出現(xiàn)，科學家們開始闡明神經(jīng)元在分子水平上的相互作用是如何導致功能和行為特征的，這對設計前沿的診斷和治療平臺具有意義。特別是神經(jīng)外科干預，需要高精度和前沿的儀器來實現(xiàn)靈敏和具體的監(jiān)測和指導功能，但目前在大腦檢測和成像技術方面的局限性阻礙了這一領域的發(fā)展。然而，將納米技術引入生物醫(yī)學研究，有望克服許多現(xiàn)存的問題。

　　納米技術涉及到制造通常小于100納米(或1000億分之一米)的材料，用于實際應用。在這個尺寸范圍內(nèi)，材料開始經(jīng)歷過渡的物理性質(zhì)，這是不存在的體積或分子形式。例如，在光激發(fā)下，半導體(納米晶體或量子點[Qdots])具有獨特的能力，可以發(fā)出不同波長的光，而這些光的波長取決于其重要的大小，而暴露在外部電磁輻射下的金屬納米粒子則在其表面附近顯示出大小相關的電場。另一方面，納米材料可以用于診斷和治療。因此，將不同類型的納米材料及其表面修飾相結(jié)合，可以為各種疾病的識別和治療提供前所未有的好處。

　　對于INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員、“加拿大更佳醫(yī)生”榮譽獲得者之一、多倫多大學兒童病院亞瑟和索尼亞拉巴特腦瘤研究中心主任、多倫多大學外科學系教授/系主任James T.Rutka教授來說，并不是難事。Rutka教授在神經(jīng)外科已經(jīng)具有幾十年的豐富經(jīng)驗，而且從醫(yī)以來，就一直專注于兒童神經(jīng)外科疾病的咨詢與研究，已經(jīng)為無數(shù)的兒童神經(jīng)外科腫瘤患者解除了病痛。Rutka教授所在的多倫多大學附屬兒童醫(yī)院，也是一直專注于兒童疾病的咨詢，并且是加拿大規(guī)模較大的集治療、科研和教學為一體的兒童醫(yī)院之一，兒童醫(yī)院在北美前三，2009到2010年間，醫(yī)院接收14000例住院病人和215000例急診病人，這是一家國際上較兒童醫(yī)院之一。其實驗室在研究腦腫瘤生長和侵襲的機制方面頗有成就，并在Sunnybrook健康科學中心和多倫多大學生物材料和生物醫(yī)學工程研究所的合作下，正在設計一種基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)，作為治療膠質(zhì)瘤的一種新方法。

　　James T.Rutka教授在本文簡要概述了與神經(jīng)外科醫(yī)生相關的生物神經(jīng)技術的前沿進展，并強調(diào)了其有前途的臨床應用，目的是為腦瘤的治療提供更大的發(fā)揮空間。

　　在臨床應用

　　納米技術的影響較有可能超越神經(jīng)科學和分子生物學的界限，并在神經(jīng)外科和神經(jīng)學實踐中提供重要的益處。

　　腫瘤成像與近紅外發(fā)射納米粒子

　　從診斷的角度來看，熒光納米材料可以通過選擇適當?shù)牟ㄩL或通過合理設計和修飾納米材料的表面化學來提高檢測靈敏度。較近有幾個研究小組證明，Qdots光致發(fā)光可以選擇性地調(diào)節(jié)到近紅外(NIR)區(qū)域。這種波長窗口具有重要的實際意義，因為生物組織表現(xiàn)出較小的光散射、吸收和自熒光特性，這使得樣品信號強度增強，同時降低了背景噪聲水平。隨著成像平臺的實現(xiàn)(圖1)，這些系統(tǒng)也可以擴展到輔助手術管理;Solesz等人使用Qdots對各種高空間分辨率的動物模型進行實時光導手術切除前哨淋巴結(jié)。基于熒光的圖像引導的外科器械的臨床應用正在地發(fā)展，潛在地，使用近紅外光的實時光學引導手術將幫助神經(jīng)外科醫(yī)生以更高的效率和準確性來精確地切除病變組織。

圖1：為術中近紅外(NIR)熒光成像系統(tǒng)、納米技術驅(qū)動的靶向給藥平臺的潛在裝置。

　　用于藥物傳遞的納米材料

　　與傳統(tǒng)的游離藥物相比，包括脂質(zhì)和聚合物在內(nèi)的各種材料的納米載體系統(tǒng)具有更好的藥動學和藥效學特性。布洛芬包裹的脂質(zhì)納米顆粒具有較強的抗炎作用，且具有較長的循環(huán)時間和較長的藥物釋放時間。這種給藥系統(tǒng)可以用來控制術后疼痛和炎癥。由銀和可生物降解的聚合物納米顆粒組成的治療平臺，目前正在研究它們對各種術后并發(fā)癥的療效，如微生物傷口感染、過度瘢痕組織形成和不良組織粘連。因此，除了材料特性的直接診斷和治療作用外，納米材料還可以潛在地用于膠質(zhì)瘤患者的術后護理。

　　雜化納米材料的應用

　　除了非特異性(或被動)傳遞納米材料外，靶向納米結(jié)構(gòu)的功能成像已經(jīng)開始出現(xiàn)，具有潛在的臨床應用價值。與抗體、多肽、寡脫氧核苷酸(ODN)等分子靶向劑偶聯(lián)的Qdots可靜脈注射，在膠質(zhì)瘤內(nèi)積累，用于術中光學引導。Qdot生物偶聯(lián)物在腫瘤內(nèi)的滯留是其血管系統(tǒng)通透性增強的直接結(jié)果，因為眾所周知，腫瘤分泌過多的促血管生成和抗血管生成因子會導致內(nèi)皮細胞和血管周圍細胞的異常生長，從而導致血管滲漏。此外，在腦腫瘤床內(nèi)缺乏功能性淋巴管會導致擴散的納米顆粒的滯留增強。一旦暴露于局部腫瘤微環(huán)境，靶向分子選擇性地與腫瘤細胞膜表面標志物結(jié)合(圖2)。靶向分子與腫瘤抗原或特異性受體之間的強結(jié)合親和力可以減少納米顆粒向周圍健康組織的不良擴散，減少不良反應。在許多情況下，腫瘤細胞通過特異性或非特異性的內(nèi)吞過程主動吞噬納米生物偶聯(lián)物，進一步增強靶向治療的合適性。

腦腫瘤治療新技術

圖2：腦腫瘤功能納米檢查的一般原理。利用腫瘤靶向生物分子(a)，如抗體、多肽或反義寡脫氧核苷酸(ODN)功能化的納米工程粒子。靜脈注射的納米顆粒被被動地靶向于腫瘤特異性的積累，這是由于不正常的增強滲透和保留效應(b)。一旦到達目的地，納米顆粒上的靶向分子就會特異性地與腫瘤細胞結(jié)合，從而增加藥物的合適載荷，同時較大限度地減少不良的全身副作用。納米粒子的特定積累可能被用于精確檢測和成像腦腫瘤。

　　除了傳統(tǒng)的金屬和半導體納米顆粒外，碳基納米材料也有許多臨床應用。例如，碳納米管已被用作生物醫(yī)學成像的光學探針。它們對神經(jīng)障礙的治療作用正開始得到認識。較近，Lee等人在小鼠卒中模型中直接將胺修飾的單壁碳納米管(SWNT)注入側(cè)腦室。神經(jīng)保護作用和增強的行為功能被證明與減少炎癥，細胞死亡，和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活。有趣的是，用RGD(argi-gly-asp基序)肽包覆這些SWNT可以高效靶向膠質(zhì)瘤，并通過增強小鼠CpG(胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤)ODN傳遞來刺激抗腫瘤免疫反應。這些初步的研究證實了碳納米管在腫瘤內(nèi)合適的分子靶向治療膠質(zhì)瘤的潛力。

　　納米醫(yī)學研究的另一個新興領域是利用混合納米材料開發(fā)用于臨床應用的多模態(tài)平臺，包括圖像引導手術。例如，Kircher等人使用與近紅外色團結(jié)合的磁性氧化鐵納米顆粒進行術前和術中MR成像，以在腦腫瘤切除過程中提供光學指導。被動的納米顆粒在腫瘤內(nèi)積聚，增強了惡性組織和周圍健康組織的熒光和MRI窗口的對比分化。鐵納米顆粒的內(nèi)吞作用對病灶的大小及微轉(zhuǎn)移的檢測均有良好的效果?？紤]到增強的腫瘤邊界定義、延長腫瘤特異性積聚的半衰期、增加腫瘤靶向性，該技術可以提高對膠質(zhì)瘤準確活檢和切除的手術計劃。納米技術還可以與干細胞方法學相結(jié)合，形成另一種混合方法。例如，Jokerst等人使用多模態(tài)硅基納米顆粒跟蹤人骨髓間充質(zhì)干細胞(hMSC)移植后的熒光、超聲和MRI表現(xiàn)。這為同時進行具有高分辨率和檢測靈敏度的圖像引導提供了可能性，從而為在臨床環(huán)境中改進基于細胞的治療開辟了可能性。

　　當前的限制和未來的展望

　　自從納米技術引入生物醫(yī)學領域以來，已經(jīng)過去了十多年。然而，盡管較近取得了進展，其臨床應用仍然局限于原則的證明，在臨床翻譯方面進展緩慢。使用異質(zhì)納米材料所涉及的技術和倫理問題都阻礙了其整合到患者的治療中。

　　生物因素

　　為了將生物陽較技術應用于臨床，需進行完全的分析，以解決目前存在的幾個基本問題。納米材料的毒性及其相關的環(huán)境危害的研究是必要的。在這些研究以系統(tǒng)的方式進行之前，納米技術用于人類的轉(zhuǎn)變可能會引起一些擔憂。

　　此外，由于生物系統(tǒng)以前沒有遇到過類似的合成材料，我們的身體如何應對和處理這些化合物仍然是科學界的一個持續(xù)的爭論。例如，大腦內(nèi)的靶向傳輸是通過聚合物納米顆粒實現(xiàn)的。盡管它們能夠穿透血腦屏障而沒有任何明顯的生理變化，但無論是功能改變還是急性或慢性納米材料暴露后的腦組織損傷，都沒有得到充分的評估。重要的是，目前使用的許多納米顆粒的主要成分包括離子形式的高毒性重金屬。較近對動物模型的研究表明，單劑量的納米造影劑或療法遠遠低于重金屬中毒的限制;然而，考慮到人體無法分解這些納米材料，它們的累積效應很難評估。如果不完全了解納米材料代謝及其后續(xù)清除的途徑，慢性累積效應就不能被忽視。

　　此外，暴露在納米材料中影響胎兒發(fā)育也是一個主要問題。Yamashita等人在小鼠體內(nèi)證明，靜脈注射70納米二氧化硅和35納米鈦納米顆粒可導致妊娠并發(fā)癥，包括胎盤和出生體重低、子宮變小以及注射物質(zhì)在胎兒大腦和肝臟的積聚。鑒于這些初步結(jié)果，謹慎使用納米材料似乎是合理的。

　　技術因素

　　盡管納米顆粒具有較大的潛在好處，但為了與現(xiàn)有技術競爭，有必要對可重復合成納米顆粒進行改進。

　　跨學科合作的需要

　　除了生物和技術方面的挑戰(zhàn)外，還需要大量的資源來維持迅速發(fā)展的生物陽較技術領域。廣泛的知識，在化學，工程，分子生物學和醫(yī)學是必要的合成，建立和應用納米材料的生物醫(yī)學應用。為了建立實用的系統(tǒng)來滿足各種醫(yī)療需求，需打破目前學科之間的障礙。由于不同的醫(yī)生在確定具有重要臨床意義的關鍵問題方面處于前沿，因此他們與納米技術人員之間的科學交流繼續(xù)蓬勃發(fā)展是至關重要的。合作是朝著這個方向邁出的一步，建立更加多樣化的多學科“混合”的科學領域可以進一步幫助這一正在進行的進程。

　　結(jié)論

　　納米材料的物理性質(zhì)可以通過改變其大小、形狀或組成來控制，并可調(diào)整其實際應用于醫(yī)學，特別是神經(jīng)腫瘤學和神經(jīng)外科。然而，盡管研究工作正在進行中，這個新興的領域不太可能在不久的將來改變臨床實踐。納米技術驅(qū)動的創(chuàng)新目前受到我們自身想象力和知識匱乏的限制。然而，隨著時間的推移，基于納米技術的儀器的引入可能會首先出現(xiàn)在診斷和成像平臺上，然后在日常醫(yī)療實踐中采用基于納米技術的治療方法。對大多數(shù)外科亞?？频挠绊憣⒆兊妹黠@?？偟膩碚f，盡管有幾個主要的挑戰(zhàn)，納米技術仍有很大的希望超越當前傳統(tǒng)醫(yī)療技術的局限性。