根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，W HOⅢ級(jí)以上膠質(zhì)瘤（間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性室管膜瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)肉瘤）統(tǒng)稱為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG），患者多預(yù)后不良，其中W HOⅢ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中位生存期為15~28個(gè)月、5年生存率約為30%，而Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中位生存期僅8~12個(gè)月、5年生存率為2.50%~5%。由于高級(jí)別膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率幾乎高達(dá)全切，W HOⅢ級(jí)膠質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)后中位生存期為39~47周、Ⅳ級(jí)僅為25~30周。

　　目前，對(duì)于復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，而替莫唑胺（TMZ）的臨床應(yīng)用為其治療提供了新的選擇。大量臨床試驗(yàn)表明，替莫唑胺對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤具有確切的療效和較好的順利性。該藥于1999年獲美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性間變性星形細(xì)胞瘤；同年，歐盟也批準(zhǔn)其用于治療復(fù)發(fā)性間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。替莫唑胺為咪唑嗪類衍生物，是2代口服烷化劑類抗腫瘤藥物，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期，為細(xì)胞周期非特異性藥物，易透過(guò)血腦脊液屏障。

　　一部分膠質(zhì)瘤患者在使用替莫唑胺后，確實(shí)從中獲益。但令人遺憾的是，并非全部人都如此幸運(yùn)。

　　我們一起來(lái)看看今天的案例。

　　一、案例介紹

　　年僅31歲的趙先生是一名舞臺(tái)劇演員，他把舞蹈看做自己的終生事業(yè)。然而從2019-02-03日起，趙先生在多次排練中無(wú)明顯原因出現(xiàn)左側(cè)肢體感覺(jué)麻木無(wú)力，起初他以為是排練過(guò)于辛苦，身體受損，便去了一家他定期做康復(fù)治療的門診做理療。但是這一次卻不一樣，幾次理療下來(lái)，毫無(wú)好轉(zhuǎn)，遂就診于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院。行MR顯示：右側(cè)額頂見(jiàn)不規(guī)則長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)為主混雜信號(hào)占位，病灶周圍呈環(huán)狀更長(zhǎng)T2信號(hào)，周圍見(jiàn)片狀長(zhǎng)T2水腫影，DWI呈環(huán)狀高信號(hào)，于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常，考慮腫瘤性病變。右側(cè)額頂葉及丘腦位置多發(fā)占位，丘腦病變的臨床表現(xiàn)多種多樣。常見(jiàn)的癥狀和體征有顱內(nèi)壓升高、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙綜合征、不自主運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)障礙和癲癇。這些癥狀受病變確切的解剖位置、大小和生長(zhǎng)速度的影響。門診以“顱內(nèi)占位‘收入醫(yī)院。

　　2019-02-22趙先生接受在局麻下腦立體定位組織活檢手術(shù),病理結(jié)果是右側(cè)額頂膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí),間變星型膠質(zhì)瘤，國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院建議保守治療，進(jìn)行替莫唑胺連服21天（160mg/每次）休息7天的化療方案。

　　免疫組化：GFAP(++),0lig-2(+++),S100(++),MGMT(-),EGFR(++),IDHI(++),ATRX(++),H3K27M(_),H3K27Me3(++),Syn(-),Neu-N(-)，NF(-),CD34(-),EMA(-),LCA(-),CD68(-),P53(+)，Ki67標(biāo)記指數(shù)約20%。

　　2019年5月病情未得到控制，出現(xiàn)不能自己行走，頭疼，說(shuō)話不清，認(rèn)知退化等癥

　　狀，故進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，總劑量4200Gy，放療的效果較好，病情得到了控制，腫瘤也

　　有所縮小，語(yǔ)言功能恢復(fù)的很好，也能行走，認(rèn)知清楚，替莫唑胺（160mg/每次）

　　持續(xù)服用，配合貝伐珠單抗（1個(gè)月一次，0.4/每次）。

　　2020年2月出現(xiàn)眩暈嘔吐的癥狀，核磁復(fù)查小腦位置出現(xiàn)新病灶，進(jìn)行了10次放

　　療，每次200 Gy，眩暈嘔吐現(xiàn)象緩解；替莫唑胺140mg每次，21/28一周期；貝伐

　　珠單抗2周一次，0.3每次。

　　目前，受小腦病灶影響，沒(méi)有平衡，李先生行走需要攙扶；近兩周有嗆水，流口水，吐字有

　　些不清楚現(xiàn)象；近一周愛(ài)晃腿，晚上睡覺(jué)右腿會(huì)一抽一抽的。

　　為了了解預(yù)后以及后續(xù)的準(zhǔn)確治療，李先生進(jìn)行了基因檢測(cè)。結(jié)果顯示：在檢測(cè)的腫瘤樣本中檢測(cè)出13個(gè)基因的14個(gè)變異。在需要解釋的變異中，發(fā)現(xiàn)3個(gè)與靶向藥物相關(guān)，11個(gè)意義未知。

圖示：基因檢測(cè)結(jié)果

圖示：臨床意義總結(jié)，針對(duì)性藥物相關(guān)信息

圖示：可操作的生物標(biāo)記物/途徑部分截圖

　　舞蹈事業(yè)無(wú)法進(jìn)行，趙先生不愿繼續(xù)耽擱，而是通過(guò)INC，咨詢了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究院神經(jīng)腫瘤中心主任Patrick Y Wen博士，希望通過(guò)遠(yuǎn)程咨詢的形式，獲得專家的指導(dǎo)。

　　二、遠(yuǎn)程咨詢國(guó)際教授，答疑解惑

　　仔細(xì)查閱了趙先生既往的資料后，INC國(guó)際教授很快針對(duì)其關(guān)注的具體問(wèn)題給出了答案。

　　1)根據(jù)病歷材料和基因測(cè)試數(shù)據(jù)，您認(rèn)為目前較適合患者的治療方法是什么？請(qǐng)按您的順序列出。

　　替莫唑胺似乎沒(méi)有幫助，我建議停止使用。

　　腫瘤具有IDH突變，但尚不清楚單獨(dú)使用IDH控制劑是否有用。在某些國(guó)家和地區(qū)，有一種IDH1控制劑（Ivosidenib）被批準(zhǔn)用于白血病。如果有的話，可以每天服用500毫克。不幸的是，這是一個(gè)困難的情況。如果有洛莫司?。–CNU）或同等藥物，我建議每6周以110毫克/m2的劑量使用它，可以與阿瓦斯汀組合使用。可以在嘗試ivosidenib之前使用它。

　　腫瘤有FGFR突變。目前還不完全清楚它是否是一個(gè)好的靶點(diǎn)，但可能合適的靶向藥物是雷戈拉非尼

　　（regorafenib,160毫克/天，每28天服用21天）或厄爾達(dá)非尼布（erdafitinib,8毫克/天）。

　　2)如果需要化療，具體的化療計(jì)劃是什么？

　　CCNU（洛莫司汀），每6周110毫克/m2。

　　3)化療方案可能會(huì)出現(xiàn)哪些副作用？如何減少它們？

　　CCNU化療可引起惡心，疲倦和嚴(yán)重降低血球計(jì)數(shù)。諸如昂丹司瓊之類的藥物可用于惡心?；颊邞?yīng)該每周進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果血小板低，則需要偶爾輸血。

　　4)如果不幸發(fā)生復(fù)發(fā)，您的后續(xù)治療方法是什么？

　　如果能獲得像（ivosidenib）索拉非尼這樣的IDH控制劑，則值得嘗試。

　　該腫瘤還具有FGFR突變。針對(duì)這一靶向的藥物可能是雷戈拉非尼（Regorafenib）(160毫克/天，每28天內(nèi)，服用21天）或厄爾達(dá)非尼布（Erdafitinib,每天8毫克）。

　　5)患者的主治醫(yī)生了Bozitinib。您對(duì)此有何看法？

　　Bozitinib是MEWT的選擇性控制劑，但由于他的腫瘤沒(méi)有c-Met外顯子14跳躍突變或其他Met突變或擴(kuò)大，我不確定這是否會(huì)有幫助。

　　藥物

　　1)CCNU（洛莫司?。?周110毫克/m2。

　　2)依伐昔尼每日一次500毫克，連續(xù)服用

　　3)瑞戈非尼每天一次160毫克，，連續(xù)28天（停用7天），共21天

　　4)厄達(dá)菲替尼每天8毫克

　　三、小結(jié)：

　　不僅是膠質(zhì)瘤，幾乎全部腦瘤都屬于較度復(fù)雜的疑難重癥，可以說(shuō)，沒(méi)有兩個(gè)患者，可以完全套用相同的治療“模板”。因此，為避免在手術(shù)、疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展后等無(wú)比重要的“關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)”出問(wèn)題，患者和家屬，需要了解，適合自己的方案制訂應(yīng)當(dāng)是“量身定制”的個(gè)性化服務(wù)。

　　也許，一次與國(guó)際教授幾鐘的詳細(xì)溝通，就能避免很多令人遺憾的錯(cuò)誤選擇。也許，在遭遇治療瓶頸期、被宣布“沒(méi)有辦法”的絕望境遇下，人士的一句關(guān)鍵提醒，就能重新找到治療的新希望！

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