膠質(zhì)瘤診斷、治療和預(yù)后中潛在的生物標(biāo)志物和挑戰(zhàn)，膠質(zhì)瘤是異質(zhì)性膠質(zhì)細(xì)胞惡性腫瘤，主要發(fā)展為廣泛浸潤腦實(shí)質(zhì)的彌漫性腫瘤。這些腫瘤是較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，約占全部腦部惡性腫瘤的80%。一在神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞型中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是較主要和較具侵襲性的，每年造成225 000人死亡。一膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占成人全部腦腫瘤的60%以上。一膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者目前的中位生存期約為診斷后治療14-15個(gè)月，未治療3-4個(gè)月。本文綜述和評(píng)價(jià)了目前腦膠質(zhì)瘤的遺傳、蛋白質(zhì)組和細(xì)胞生物標(biāo)志物，討論了腦膠質(zhì)瘤診斷和治療中需要克服的主要障礙。

　　膠質(zhì)瘤的分類

　　世衛(wèi)組織2016年對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類從根本上改變了神經(jīng)膠質(zhì)瘤分類的重點(diǎn)，從組織學(xué)角度來看，主要是基于遺傳和分子改變。2重要的是，彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分類(世衛(wèi)組織二級(jí)–四級(jí))現(xiàn)在包括檢測(cè)異檸檬酸脫氫酶(IDH)1和2的突變。IDH 1/2突變?cè)诤艽笏缴吓c世衛(wèi)組織二級(jí)和三級(jí)膠質(zhì)瘤以及繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)。隨著世衛(wèi)組織2016年膠質(zhì)瘤分類的更新，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已被重新分類為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有趣的是，組織學(xué)上相同的IDH野生型和IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤的臨床結(jié)果也不同。與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，繼發(fā)性IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后有所好轉(zhuǎn)。在IDH突變的彌漫性膠質(zhì)瘤中，還存在兩個(gè)分子組:(1)1p/19q共缺失突變的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤TERT啟動(dòng)子和(2)IDH突變型彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，突變于ATRX和TP53。組合的遺傳和分子表達(dá)譜也取代了組織學(xué)診斷。例如，盡管有組織學(xué)表現(xiàn)，但完整的1p/19q共缺失的存在區(qū)分了星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在40%–90%的活檢中觀察到1p和19q染色體缺失，這是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤較常見的遺傳改變。這種缺失進(jìn)一步有利于好轉(zhuǎn)生存時(shí)間和對(duì)常規(guī)治療的反應(yīng)。因此，IDH基因分型及其相關(guān)分子亞組被稱為膠質(zhì)瘤分類的決定性標(biāo)志。世衛(wèi)組織2016年神經(jīng)膠質(zhì)瘤分類的多方位審查已經(jīng)完成。

　　分子診斷

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常規(guī)診斷是基于臨床表現(xiàn)、磁共振成像和組織病理學(xué)分析。盡管組織病理學(xué)成像可以提供神經(jīng)膠質(zhì)瘤分級(jí)的一般分類，但分子診斷的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是有可能開發(fā)針對(duì)不同致癌途徑的患者特異性治療。例如，較常與神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展相關(guān)的分子畸變包括IDH突變、表皮生長因子受體(EGFR)擴(kuò)增、P53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白突變，以及涉及受體酪氨酸激酶、蛋白激酶B(Akt)、磷酸肌醇3-激酶和Ras的通路異常。在這方面，一個(gè)大的研究領(lǐng)域集中在開發(fā)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR及其突變EGFR變體三(表皮生長因子受體ⅷ)的治療劑。這是一個(gè)利用分子診斷為神經(jīng)膠質(zhì)瘤開發(fā)更多靶向治療的例子。借助于核糖核酸測(cè)序，研究還確定了20個(gè)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存活率降低相關(guān)的基因。

　　此外，《癌癥基因組圖譜》(TCGA)的分子圖譜已經(jīng)能夠?qū)⒛z質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)一步分為四種亞型——經(jīng)典型、間充質(zhì)型、神經(jīng)型和前神經(jīng)型——并隨后鑒定每種亞型中異常表達(dá)的基因。雖然這種分類不能反映原發(fā)性腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆性腫瘤在疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)中的演變，但它提供了一種有價(jià)值的患者分層方法。在典型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，7號(hào)染色體擴(kuò)增(伴隨10號(hào)染色體缺失)和EGFR擴(kuò)增分別出現(xiàn)在全切和97%的病例中。間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常包含1型神經(jīng)纖維瘤病的缺失和突變(NF1)，一種與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤發(fā)生和惡性程度增加相關(guān)的腫瘤控制基因。在大多數(shù)間充質(zhì)病例中，出現(xiàn)了NF1-在17q11.2含有局灶性半合子缺失和與壞死和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)增加。神經(jīng)元標(biāo)記，包括神經(jīng)絲光(NEFL)，γ-氨基丁酸受體亞單位α-1(GABRA1)，氯鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)體5(SLC12A5)和突觸結(jié)合蛋白-1(SYT1)，是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特征，而IDH1點(diǎn)突變和血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)像差主要標(biāo)記前神經(jīng)亞型。重要的是，這些亞型也與治療效果相關(guān)。包括同步化療和放療或超過三個(gè)連續(xù)化療周期的治療降低了經(jīng)典型、間充質(zhì)型和神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的死亡率，但不影響前神經(jīng)亞型的生存率。此外，據(jù)報(bào)道，化學(xué)敏感性也因每個(gè)腫瘤的祖細(xì)胞來源而異。這些分子特征將在好咨詢斷和產(chǎn)生更有針對(duì)性和個(gè)性化的治療方法方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

　　當(dāng)前的診斷和治療挑戰(zhàn)

　　目前對(duì)膠質(zhì)瘤的治療是有限的，只能提供適度的預(yù)后益處。此外，治療還伴隨著一系列的限制和副作用。護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括較大限度的順利手術(shù)切除和放療以及伴隨的化療。由于膠質(zhì)瘤的高度復(fù)雜性和浸潤性，通過手術(shù)完全消除腫瘤塊是不可能的。因此，手術(shù)切除只能增加幾個(gè)月的存活時(shí)間。放射治療和常規(guī)化療藥物替莫唑胺也提供了適度的生存益處，并且可能與衰弱性副作用有關(guān)。盡管進(jìn)行了治療，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的5年生存率為5%，間變性星形細(xì)胞瘤患者的5年生存率為30%。低級(jí)別的膠質(zhì)瘤通常也會(huì)發(fā)展成高級(jí)別的腫瘤；10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤屬于這一類。很明顯，神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較高的、未得到滿足的臨床需求；因此，開發(fā)更合適的療法至關(guān)重要。

　　到目前為止，還沒有針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶向治療被批準(zhǔn)。此外，幾乎全部較初對(duì)一線治療有反應(yīng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都會(huì)復(fù)發(fā)，對(duì)二線治療的反應(yīng)較小。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷和治療都迫切需要改進(jìn)。該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)有無數(shù)種因素，但較主要的原因是缺乏可靠的膠質(zhì)瘤生物標(biāo)志物。理想情況下，候選生物標(biāo)志物應(yīng)能夠超越與(1)影像學(xué)和病理學(xué)、(2)瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性以及(3)血腦屏障(BBB)相關(guān)的限制。中顯示了當(dāng)前診斷和治療挑戰(zhàn)的直觀總結(jié)圖1。

圖示：膠質(zhì)瘤診斷、治療和預(yù)后的當(dāng)前挑戰(zhàn)概述

　　磁共振成像是目前新診斷和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的診斷和監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。從磁共振成像獲得的結(jié)果在預(yù)處理特征和測(cè)量治療反應(yīng)中起著重要作用。然而，傳統(tǒng)的磁共振成像在區(qū)分原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫塊以及真實(shí)進(jìn)展與假進(jìn)展的能力方面存在挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些腫瘤的放射學(xué)特征重疊并不少見。已知膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤表現(xiàn)為以T2高信號(hào)水腫為邊界的增強(qiáng)對(duì)比的腫瘤。此外，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤也報(bào)告了與代謝物比率的相似性，使得包括動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像在內(nèi)的更前沿的成像方式不足。20%-30%接受持續(xù)放療和替莫唑胺治療的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展。它經(jīng)常會(huì)被誤認(rèn)為是的腫瘤復(fù)發(fā)，因?yàn)樗惨孕碌幕驍U(kuò)大的對(duì)比增強(qiáng)區(qū)域?yàn)樘卣?。根本的區(qū)別在于，假進(jìn)展發(fā)生在沒有腫瘤生長的情況下，并且在不改變治療的情況下穩(wěn)定下來。然而，恢復(fù)期大約需要7個(gè)月。這里的挑戰(zhàn)是克服穩(wěn)定前結(jié)果評(píng)估的不確定性:改變治療過程還是什么都不做？建立膠質(zhì)瘤特有的生物標(biāo)記物將有助于這些鑒別。

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷和治療面臨的另一個(gè)障礙是腫瘤內(nèi)部和之間的高度異質(zhì)性。據(jù)說，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的細(xì)胞復(fù)雜性反對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是由單一來源細(xì)胞誘導(dǎo)的觀點(diǎn)。相反，疾病的原因是多因素的，一系列細(xì)胞類型(不是原始細(xì)胞)可能包含轉(zhuǎn)化突變。事實(shí)上，拷貝數(shù)改變(CNA)的表達(dá)模式在腫瘤發(fā)展的不同階段有所不同。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤早期的CNAs通常定位于7號(hào)和10號(hào)染色體，而晚期的突變更分散于整個(gè)基因組。進(jìn)一步的研究集中在確定腫瘤發(fā)展不同階段基因組圖譜的任何根本差異，這將有助于確定這種觀察是否有可能成為可靠的疾病生物標(biāo)志物。在腫瘤進(jìn)展的不同階段釋放的特定生物標(biāo)志物可能有助于確定腫瘤分期，并作為治療的分期特異性靶點(diǎn)。有趣的是，對(duì)來自五個(gè)原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的430個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞核糖核酸測(cè)序揭示了調(diào)節(jié)致癌信號(hào)、免疫反應(yīng)和細(xì)胞增殖的基因的可變性。TCGA用于區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的標(biāo)志物也有明顯的瘤內(nèi)差異。早期的一項(xiàng)研究也證明了這一點(diǎn)，該研究對(duì)10名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的51個(gè)腫瘤片段進(jìn)行了微陣列基因分析。單個(gè)腫瘤中對(duì)應(yīng)于多種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的分子信號(hào)的表達(dá)給診斷增加了另一層復(fù)雜性，這是群體水平分析所不能檢測(cè)到的。由于腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，在治療靶點(diǎn)識(shí)別、診斷分層和治療優(yōu)化方面存在許多困難。單一、可靠的診斷生物標(biāo)記物將在腫瘤的全部階段和大多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中大量表達(dá)。

　　眾所周知，血腦屏障的完整性在腫瘤部位受到損害，但在周圍提供營養(yǎng)的脈管系統(tǒng)中出現(xiàn)了挑戰(zhàn)，這些脈管系統(tǒng)基本上保持完整。因此，在從外周血到腦實(shí)質(zhì)的分子運(yùn)輸過程中仍然存在一個(gè)屏障，反之亦然。因此，治療劑需具有合適的大小和親脂性，以便通過血流合適地輸送到腫瘤部位。BBB還限制了候選生物標(biāo)志物庫——腫瘤微環(huán)境中可能釋放了可靠的膠質(zhì)瘤特異性分子，這些分子無法穿過屏障并進(jìn)入外周血流進(jìn)行檢測(cè)。這是一個(gè)主要障礙，因?yàn)橥ㄟ^盡可能微創(chuàng)的技術(shù)來測(cè)量和檢測(cè)生物標(biāo)志物重要。需要膠質(zhì)瘤患者特有的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物要么在血流中大量表達(dá)，要么能夠超過血腦屏障進(jìn)行充分檢測(cè)。

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