膠質(zhì)瘤是較常見的腦瘤，按惡性程度分低級(jí)別膠質(zhì)瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)是一類不常見的、WHO分類為I和II級(jí)的、原發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。通常處于非活動(dòng)狀態(tài)，但是不少腫瘤較終會(huì)演變成致命性的高級(jí)別膠質(zhì)瘤。由于此類腫瘤具有漫長(zhǎng)的無(wú)癥狀自然史，對(duì)那些病灶局限、癥狀不多的病人，到底是給予的還是延遲的治療；以及術(shù)后放療和化療的時(shí)機(jī)等均存在爭(zhēng)議。那患者在咨詢過(guò)程中有哪些要注意的呢？

　　一、概述

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤主要指彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突 星形細(xì)胞瘤3種。其他不同類型還包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅰ 級(jí)）、室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅰ級(jí)）、多形性黃色星形 細(xì)胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA，WHO Ⅱ級(jí)）等。由于 Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤少見以及其完全不同于Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，故本章僅 介紹主要的彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

　　二、診斷與評(píng)估

　?。ㄒ唬┑图?jí)別腦膠質(zhì)瘤的分子病理分型

　　以彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為主的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤占顱 內(nèi)原發(fā)腫瘤的5%，占腦膠質(zhì)瘤的40%。自從2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腫瘤新的分類標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以來(lái)，低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的咨詢策略已經(jīng)發(fā)生了重 大的變革（表2-1）。傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分類（主要為星形細(xì)胞瘤和少 突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）已轉(zhuǎn)變成以若干分子特征為表型的分子病理學(xué)分類，包 括以IDH突變、ATRX缺失、TP53突變、無(wú)1p/19q聯(lián)合缺失為分子特征的 星形細(xì)胞瘤，和以IDH突變、TERT啟動(dòng)子突變、1p/19q聯(lián)合缺失為分子 特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

表2-1　2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)——低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的種類

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的分子病理診斷流程見圖2-1：先通過(guò)免疫組 化檢測(cè)ATRX和IDH1 R132H-突變（代表90%的IDH突變情況），如果 IDH1免疫組化是陽(yáng)性，可進(jìn)行1p/19q雜合性缺失檢測(cè)；如果IDH1免疫 組化是陰性，需行IDH測(cè)序檢測(cè)，以防止IDH2突變漏診。進(jìn)而，彌漫性 星形細(xì)胞瘤分為IDH突變、IDH野生和NOS三種類型，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 分為IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失型和NOS兩種類型。NOS表示非特指， 主要指沒(méi)有足夠的信息分類到更特定病種的腫瘤，該分類不僅包括沒(méi)有 進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)的腫瘤，還包括一小部分雖然進(jìn)行了基因檢測(cè)，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與診斷相關(guān)的基因型改變的腫瘤。

圖2-1　基于IDH突變狀態(tài)的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的分子病理診斷流程 通過(guò)以IDH突變狀態(tài)為分子基礎(chǔ)的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤分型，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) IDH突變?cè)诘图?jí)別腦膠質(zhì)瘤預(yù)后判斷中的作用。IDH野生型的彌漫性星 形細(xì)胞瘤具有接近高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后和較短的生存期；而IDH 突變型的WHO Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤則預(yù)后較好，有與WHO Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞 瘤接近的生存期。

　　（二）常規(guī)影像和多模態(tài)影像在低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤咨詢中的應(yīng)用

　　常規(guī)影像檢查主要包括顱腦CT和MRI。CT主要顯示腦膠質(zhì)瘤病變 組織與正常腦組織的密度差值，特征性密度表現(xiàn)如鈣化、出血及囊性變 等，病變累及的部位，水腫狀況及占位效應(yīng)等。常規(guī)MRI在圖像信息上 要優(yōu)于CT，主要顯示腦膠質(zhì)瘤出血、壞死、水腫組織等的不同信號(hào)強(qiáng) 度差異及占位效應(yīng)，并且可以顯示病變的侵襲范圍。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的 MRI信號(hào)相對(duì)均勻，長(zhǎng)T1 、長(zhǎng)T2 和FLAIR高信號(hào)，邊界不清，周邊輕度 水腫影，局部輕度占位征象，如鄰近腦室可致其輕度受壓，中線移位不 明顯，腦池基本正常，病變區(qū)域內(nèi)少見出血、壞死及囊變等表現(xiàn)。多模 態(tài)MRI包括MR波譜（MRS）、彌散（DWI）及灌注（PWI）成像，不 僅能反映腦膠質(zhì)瘤的形態(tài)學(xué)特征，還可以體現(xiàn)腫瘤組織的功能及代謝狀 況。DWI高信號(hào)區(qū)域提示細(xì)胞密度大，代表高級(jí)別病變區(qū)；PWI高灌注 區(qū)域提示血容量增多，多為高級(jí)別病變區(qū)；MRS中膽堿（Cho）峰和 Cho/N-乙酰天門冬氨酸（NAA）升高，與腫瘤級(jí)別正相關(guān)（圖2-2）。 需要注意的是，某些低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤在多模態(tài)影像上的異常是不明顯 的。

　　一般情況下，星形細(xì)胞瘤通常都是在白質(zhì)內(nèi)生長(zhǎng)，只有到了后期才 累及皮質(zhì)，而少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤則多以皮質(zhì)累及為主，還常伴鈣化。影像 上的強(qiáng)化特征一般被認(rèn)為是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤惡性及侵襲性的表現(xiàn)，但在 低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中，仍有20%左右存在不同程度的強(qiáng)化，這與血腦屏障 的通透性改變有關(guān)。

　　術(shù)前了解腫瘤周圍的功能區(qū)以及纖維束情況，多依靠功能磁共振成 像（fMRI）和彌散張量成像（DTI）。fMRI是基于大腦進(jìn)行某項(xiàng)活動(dòng)時(shí) 局部腦區(qū)血氧水平的變化，即血氧水平依賴（BOLD）信號(hào)，來(lái)觀察進(jìn) 行某項(xiàng)任務(wù)時(shí)的所謂“腦激活”情況。利用fMRI可以在腦腫瘤切除術(shù)前無(wú) 創(chuàng)地進(jìn)行腦皮質(zhì)功能區(qū)的定位，為神經(jīng)外科醫(yī)師制定較優(yōu)化的手術(shù)方案 提供準(zhǔn)確的信息，從而較大水平地切除病灶，較大限度地減少對(duì)鄰近重 要功能皮質(zhì)的損傷，進(jìn)而避免正常功能的喪失，并對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確 的評(píng)估。

圖2-2　一例左側(cè)頂枕葉低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的多模態(tài)MRI影像 A. T 1 WI；B. T 2 WI；C. T 2 /FLAIR；D. DWI；E/F. MRS。

　　基于磁共振的DTI可提示腫瘤與重要纖維束的毗鄰關(guān)系。應(yīng)用術(shù)前 DTI技術(shù)可以提高腫瘤的切除范圍，同時(shí)保護(hù)患者的神經(jīng)功能。在 非功能區(qū)腦膠質(zhì)瘤患者中廣泛應(yīng)用該技術(shù)，以了解腫瘤與周圍神經(jīng)纖維 解剖結(jié)構(gòu)的情況。目前，DTI技術(shù)常用來(lái)檢查的白質(zhì)纖維包括投射纖維 （皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束和丘腦輻射）、聯(lián)絡(luò)纖維（上、下縱束，下 額枕束）和聯(lián)合纖維（胼胝體）（圖 2-3）。

圖2-3　一例左側(cè)島葉低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)前fMRI和DTI紅色，腫瘤；綠色，手運(yùn)動(dòng)區(qū)；紫色，語(yǔ) 言區(qū)；藍(lán)色，錐體束。

　　神經(jīng)影像診斷在低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤咨詢中的應(yīng)用流程如下：首先，進(jìn) 行定位診斷，確定腫瘤的大小、范圍、腫瘤與周圍重要結(jié)構(gòu)（包括重要 動(dòng)脈、皮質(zhì)靜脈、皮質(zhì)功能區(qū)及神經(jīng)纖維束等）的毗鄰關(guān)系及形態(tài)學(xué)特 征等，這對(duì)制定腦膠質(zhì)瘤手術(shù)方案具有重要的作用；其次，對(duì)神經(jīng)影像 學(xué)提出功能狀況的診斷要求，如腫瘤生長(zhǎng)代謝、血供狀態(tài)及腫瘤對(duì)周邊 腦組織侵襲程度等，這對(duì)患者術(shù)后的綜合療效評(píng)估具有關(guān)鍵作用。多模 態(tài)MRI可提供腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)、代謝、神經(jīng)纖維組織受累狀況和皮質(zhì) 功能區(qū)等信息，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、確定手術(shù)邊界、預(yù)后判斷、 監(jiān)測(cè)治療效果及明確有沒(méi)有復(fù)發(fā)等具有重要意義，是形態(tài)成像診斷的一個(gè) 重要補(bǔ)充。

　　三、手術(shù)治療

　　手術(shù)是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的首要及主要的治療手段。相對(duì)于高級(jí)別腦 膠質(zhì)瘤，手術(shù)治療低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的策略包括：全切除甚至超全切除 （超全切除是指切除腫瘤范圍以MRI T2 像或FLAIR像做切除邊界）非功 能區(qū)腦膠質(zhì)瘤；較大順利范圍切除功能區(qū)腦膠質(zhì)瘤；以診斷為目的腫瘤 部分切除/活檢。

　?。ㄒ唬┑图?jí)別腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除與活檢

　　雖然部分切除或者活檢是手術(shù)治療的一種方式，但需要明確的是手 術(shù)切除程度與疾病預(yù)后密切相關(guān)。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中，腫瘤全切除或次 全切除優(yōu)于部分切除或活檢，全切除或次全切除不僅能延長(zhǎng)在患者生存 期，還能降低膠質(zhì)瘤進(jìn)展發(fā)生的概率。一項(xiàng)1 097例低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患 者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，切除程度低于50%與切除程度50%~99%，中位生 存期分別為10.5年和14年，而全切除的患者，中位生存期超過(guò)了15年。

　　如果術(shù)前考慮切除程度不足50%，則可以選擇活檢。大腦深部 是腦干區(qū)域的小病灶，廣泛彌漫，多發(fā)病灶，或者有開顱手術(shù)的禁忌 證，都可以考慮活檢。常見的活檢方式包括立體定向或?qū)Ш较禄顧z和開 顱手術(shù)活檢。

　　（二）低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)輔助技術(shù)的應(yīng)用

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)輔助技術(shù)包括神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲、術(shù)中 MRI、喚醒手術(shù)以及腦功能定位（brain mapping）等。前三種技術(shù)用于 確定腫瘤范圍，確保較大范圍切除；后兩種技術(shù)則是為了保護(hù)運(yùn)動(dòng)和語(yǔ) 言等重要腦功能。

　　將術(shù)前得到的結(jié)構(gòu)圖像信息融入神經(jīng)導(dǎo)航，完成參考架及參考點(diǎn)的 注冊(cè)，隨后在神經(jīng)導(dǎo)航的輔助下標(biāo)出病變的體表投影，適當(dāng)調(diào)整切口。 術(shù)中可根據(jù)導(dǎo)航探針的位置確定手術(shù)切除的位置及切除深度。術(shù)中MRI 技術(shù)可以提高低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的切除程度，輔助術(shù)者確定腫瘤切除后殘 余腫瘤的體積，明確腫瘤的切除程度。由于術(shù)中MRI技術(shù)逐漸被推廣， 所以強(qiáng)烈對(duì)于非功能區(qū)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者使用術(shù)中MRI技術(shù)輔助 腫瘤切除。術(shù)中超聲具有操作簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)性好等特點(diǎn)，不僅能實(shí)時(shí)對(duì)病 灶進(jìn)行定位，輔助術(shù)者判斷其切除程度，同時(shí)還能提供病灶周圍及內(nèi)部 的血流情況，對(duì)識(shí)別腫瘤邊界有幫助；其缺點(diǎn)是圖像易受切面、空 氣、水腫帶等影響（圖2-4）。

　　對(duì)功能區(qū)腦膠質(zhì)瘤患者采用術(shù)中喚醒配合術(shù)中皮質(zhì)及皮質(zhì)下電刺激 進(jìn)行功能區(qū)定位被認(rèn)為是判斷腦功能區(qū)的金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中對(duì)運(yùn)動(dòng)功能、語(yǔ) 言功能、空間忽視、視野進(jìn)行皮質(zhì)電刺激監(jiān)測(cè)可合適保護(hù)患者相應(yīng)的功 能，在提高腫瘤切除程度的同時(shí)合適避免患者出現(xiàn)術(shù)后長(zhǎng)期性功能障 礙。喚醒手術(shù)適用于膠質(zhì)瘤位于功能區(qū)，是語(yǔ)言區(qū)，且能夠理解并 能配合喚醒手術(shù)的患者。低齡患者（<18歲）、認(rèn)知障礙以及嚴(yán)重高顱 壓是應(yīng)用術(shù)中喚醒的禁忌證。具體麻醉及手術(shù)操作流程詳見四章“功 能區(qū)腦膠質(zhì)瘤的臨床管理”。

圖2-4　一例左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球低級(jí)別島葉腦膠質(zhì)瘤喚醒麻醉及腦功能定位下手術(shù)切除，術(shù)中超聲及 MRI技術(shù)輔助判斷切除程度 A.術(shù)中超聲；B. MRI術(shù)中導(dǎo)航。

　?。ㄈ┑图?jí)別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)切除后評(píng)價(jià)

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除后評(píng)價(jià)包括腫瘤切除程度的評(píng)價(jià)、術(shù)后 神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)以及術(shù)后隨訪的評(píng)價(jià)。

　　對(duì)于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤切除程度的評(píng)估，建議根據(jù)術(shù)后72h內(nèi)MRI T2 /FLAIR像與術(shù)前T2 /FLAIR像相比腫瘤體積的變化確定腫瘤的切除程 度。以往習(xí)慣將切除程度按切除腫瘤體積分為4個(gè)等級(jí)：全切除、次全 切除、部分切除及活檢。雖然不同研究對(duì)于這4個(gè)等級(jí)的具體定義并不 統(tǒng)一，但全切除（全切切除）相比未全切除（低于全切），對(duì)患者預(yù) 后和生存期是有影響的。

　　隨訪建議在術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行MRI檢查，2年內(nèi)每半年進(jìn) 行，病情有變化隨時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的影像學(xué)檢查。影像學(xué)評(píng)價(jià)建議采用神經(jīng) 腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)（response assessment in neuro-oncology，RANO）標(biāo) 準(zhǔn)，可以只用T2 /FLAIR像進(jìn)行低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療效果評(píng)價(jià)，如果出 現(xiàn)新發(fā)病灶，建議使用T1 增強(qiáng)像，以判斷腫瘤是否向高級(jí)別進(jìn)展。

　　患者術(shù)后神經(jīng)功能評(píng)價(jià)包括Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分、語(yǔ)言功能、運(yùn)動(dòng)功能及生活質(zhì)量狀態(tài) 等。評(píng)價(jià)過(guò)程采用神經(jīng)影像與行為量表相結(jié)合的方式。常用的行為 量表包括西部失語(yǔ)癥檢查（WAB）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）量 表、抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）等。

　?。ㄋ模┦中g(shù)時(shí)機(jī)——偶然發(fā)現(xiàn)的膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療

　　隨著頭部影像學(xué)檢查的廣泛開展，越來(lái)越多的小病灶（可疑膠質(zhì) 瘤）被影像診斷。對(duì)于這些偶然發(fā)現(xiàn)的膠質(zhì)瘤（incidental glioma），多 數(shù)是早期的小灶的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，尚無(wú)臨床癥狀，是否立即手術(shù)目前 還沒(méi)有明確的定論。主流的觀點(diǎn)有三種：①密切觀察，如果病變有變化 進(jìn)展，立即手術(shù)（wait and see）；②美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校 （UCSF）的專家認(rèn)為，可以根據(jù)現(xiàn)有的影像資料，特別是多模態(tài)影 像，判斷病變惡性程度或進(jìn)展的可能性大小，來(lái)決定是否手術(shù)（a tailored screening）；③法國(guó)Hugues Duffau教授認(rèn)為，對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的 可能為膠質(zhì)瘤的小病灶，應(yīng)該采取預(yù)防性手術(shù)切除（preventive neurooncological surgery）。

　　可以肯定的是，在病灶小的時(shí)候早期手術(shù)，不僅可以擴(kuò)大切除范 圍，也有利于腦功能保護(hù)，好轉(zhuǎn)臨床預(yù)后和生存期，還可以防止病灶長(zhǎng) 大后的腫瘤級(jí)別進(jìn)展。

　?。ㄎ澹┖喜?a href='/dianxian/' target='_blank'>癲癇的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)

　　癲癇是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者較常見的臨床表現(xiàn)，占全部低級(jí)別腦膠 質(zhì)瘤患者的65%~90%，一般從癥狀出現(xiàn)到臨床確診的時(shí)間在6~17個(gè) 月。膠質(zhì)瘤患者術(shù)前進(jìn)行癲癇癥狀評(píng)估對(duì)制定手術(shù)方案及評(píng)估患者預(yù)后 具有重要意義。圍手術(shù)期要對(duì)患者的癲癇史、癲癇發(fā)作的癥狀、癲癇發(fā) 作程度及藥物控制這四個(gè)方面進(jìn)行客觀評(píng)估。對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者行 手術(shù)切除治療，可合適控制患者伴發(fā)的癲癇癥狀。與次全切除、部分切 除及活檢相比，腫瘤全切除對(duì)控制或好轉(zhuǎn)患者的癲癇癥狀往往有較好的 效果。根據(jù)Engel分級(jí)，腫瘤全切除對(duì)患者癲癇的緩解率分別可達(dá)：完 全緩解（Ⅰ級(jí)86.4%）、未完全緩解（Ⅱ~Ⅳ級(jí)13.6%）。但是，對(duì)于腫 瘤累及范圍之外可能存在的致癇灶，目前尚無(wú)明確的手術(shù)處理方案。如 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，病理分子亞型預(yù)后良好，可以進(jìn)行相關(guān)的檢 查，確定癲癇灶，單純藥物治療效果不佳，可以考慮再次手術(shù)治療。低 級(jí)別腦膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性癲癇，通過(guò)術(shù)后正規(guī)服用抗癲癇藥物以及定 期腦電圖評(píng)估，可以在部分患者實(shí)現(xiàn)癲癇治愈的效果。

　　四、放射治療

　?。ㄒ唬┬g(shù)后輔助治療的時(shí)機(jī)

　　單獨(dú)的手術(shù)治療不可能完全治愈彌漫性生長(zhǎng)的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，幾 乎全部的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤較終都需要應(yīng)用放射治療（以下簡(jiǎn)稱“放 療”）、化學(xué)治療（以下簡(jiǎn)稱“化療”）等輔助治療手段。與高級(jí)別腦膠 質(zhì)瘤相比，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后應(yīng)盡早使用放化療的要求，低級(jí)別 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后使用輔助治療的時(shí)機(jī)目前尚未有明確的規(guī)定。另外，低級(jí) 別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后實(shí)施輔助治療的方案（是單獨(dú)放療或單獨(dú)化療，還是放 療聯(lián)合化療）目前尚無(wú)確定的規(guī)范，還在進(jìn)一步的研究中，但患者的高 危因素是決定是否進(jìn)行輔助放化療的考慮因素。

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的高危因素（影響疾病預(yù)后和生存期）包括以下5 項(xiàng)：年齡≥40歲；腫瘤直徑≥4cm；腫瘤未全切除；星形細(xì)胞瘤成分；無(wú) 1p/19q聯(lián)合缺失。如果具有以上高危因素之一，需要考慮術(shù)后立即輔助 治療。當(dāng)然上述危險(xiǎn)因素的限定還有不確定之處，比如年齡（40歲的分 界點(diǎn)），腫瘤直徑［美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議為6cm］，目前各種臨床試驗(yàn)對(duì)危險(xiǎn) 因素的規(guī)定還有具體的差別。美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）一項(xiàng)關(guān)于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn) （RTOG 9802）中，111名低危因素的患者（年齡<40歲，腫瘤全切除） 僅進(jìn)行術(shù)后觀察，不給予輔助治療，2年的總體生存率達(dá)到99%，5年的 總體生存率達(dá)到93%，但是其中有52%的患者在5年出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因 此對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后是否給予輔助治療，具有哪些低危因素的患者 可以觀察，需要持謹(jǐn)慎態(tài)度。

　　本指南針對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后給予輔助治療的建議如下：①年輕 患者（≤40歲），腫瘤全切除，并且腫瘤組織類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 （IDH突變以及1p/19q聯(lián)合缺失），可以觀察治療，觀察期間發(fā)現(xiàn)疾病 進(jìn)展再給予輔助治療。②老年患者，腫瘤未全切除，且具有1個(gè)以上危 險(xiǎn)因素，建議術(shù)后立即開始輔助治療。而且，具有的危險(xiǎn)因素越多，越 需要立即進(jìn)行術(shù)后輔助治療，需要更多的輔助治療方式（比如放療聯(lián)合 化療）。

　　（二）放療劑量：關(guān)于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放療劑量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果提示，高 劑量放療未帶來(lái)明顯生存獲益。因此，常規(guī)建議術(shù)后放療總劑量為 45.0~54.0Gy，單次劑量1.8~2.0Gy，殘留病灶的放療劑量>50.0Gy。

　　（三）靶區(qū)勾畫：低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤切除程度的判定主要依據(jù)MRI T2 或FLAIR高信號(hào)影像，應(yīng)與術(shù)前影像比較，以排除由手術(shù)創(chuàng)傷所致的異常信號(hào)干擾，從而 判斷腫瘤是否全切除，并以此作為勾畫大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）的依據(jù)。應(yīng)用11 C-蛋氨酸（MET） -正電子發(fā)射計(jì)算機(jī) 體層顯像（PET/CT）、多模態(tài)MRI等功能影像學(xué)技術(shù)，有助于確定低 級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留腫瘤的范圍和監(jiān)測(cè)治療后反應(yīng)。有條件的機(jī)構(gòu)可 選擇性將MRI與功能影像學(xué)新技術(shù)相結(jié)合，更好地判斷低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤 的實(shí)際腫瘤邊界、術(shù)后殘留及腫瘤浸潤(rùn)等情況。

　　依據(jù)術(shù)前和術(shù)后的MRI影像，采用FLAIR序列和T2 序列中長(zhǎng)信號(hào)的區(qū)域定義為GTV；在GTV外放1~2cm 作為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）；超出解剖屏障的部分可僅包括0.5cm的解剖屏障外的 結(jié)構(gòu)；對(duì)于彌漫多病灶的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，建議在放療45.0Gy左右時(shí)復(fù)查MRI，殘留病灶周圍外放1cm，加量至54.0Gy。

　　腫瘤侵犯腦室的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，建議靶區(qū)勾畫與其他部位的低級(jí) 別腦膠質(zhì)瘤相同。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后較大殘腔的靶區(qū)勾畫，整個(gè) 殘腔作為GTV的一部分。囊性腫瘤占位效應(yīng)較大，常擠壓周圍腦組織， 行手術(shù)切除后形成較小殘腔，強(qiáng)調(diào)根據(jù)術(shù)后放療前MRI和CT模擬顯示的 殘腔勾畫GTV，不需要包括全部術(shù)前囊腔的范圍。

　　五、藥物治療

　　由于腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長(zhǎng)特性及解剖位置的不同性，盡管采取手 術(shù)和放療，仍難免復(fù)發(fā)，藥物治療對(duì)進(jìn)一步殺滅殘存膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)揮重 要的作用。手術(shù)、放療聯(lián)合藥物治療的綜合治療是目前提高腦膠質(zhì)瘤療 效的關(guān)鍵。藥物治療膠質(zhì)瘤的優(yōu)勢(shì)在于：手術(shù)和放療都是局部治療，而 藥物治療是全身治療，對(duì)手術(shù)和放療作用不到的、潛伏著膠質(zhì)瘤細(xì)胞的 腦組織也能發(fā)揮治療作用，可以殺滅侵襲到手術(shù)和放療照射野以外的瘤 細(xì)胞，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)；另外，藥物治療可以多次進(jìn)行，對(duì)不能再次 手術(shù)及放療的復(fù)發(fā)患者，藥物治療是有力的挽救性治療措施。藥物治 療，除了通常使用的化療藥物外，還包括分子靶向治療、生物免疫治療 等，但分子靶向治療和生物免疫治療目前均尚在臨床試驗(yàn)階段。應(yīng)盡量 鼓勵(lì)有條件及符合條件的患者，在不同疾病階段參加藥物臨床試驗(yàn)。

　　（一）PCV方案：PCV方案是三種藥物聯(lián)合使用，分別是甲基芐肼（procarbazine）、 洛莫司汀（CCNU）以及長(zhǎng)春新堿（vincristine）。

　　RTOG 9802關(guān)于PCV方案治療低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的研究2016年發(fā)表 在New England Journal of Medicine，這是一項(xiàng)美國(guó)、加拿大、英國(guó)等近 20家機(jī)構(gòu)開展的有關(guān)PCV化療低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研 究。該研究共納入251例幕上WHO Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤患者，包括星形細(xì)胞瘤、 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤。入選患者包括40歲以下腫瘤次全切 除或活檢的患者、40歲以上腫瘤不同程度切除的患者。將患者隨機(jī)分配 至單純放療組、放療+6個(gè)療程的PCV方案化療組。具體的治療方案為： 放療總劑量為54.0Gy，在6周內(nèi)分30次照射；化療采用甲基芐肼［60mg/ （m2 ·d），每 個(gè) 療 程 8~21 天使用）］，CCNU（110mg/m2 ，每個(gè) 療程 1 天使用），長(zhǎng)春新堿（1.4mg/m2 ，較大劑量2.0mg，每個(gè)療程 8天和29天靜脈給藥），每個(gè)療程時(shí)間為8周。研究結(jié)果提示全部患 者中位隨訪時(shí)間11.9年，55%在隨訪期間死亡；放療+6個(gè)療程的PCV方 案化療組與單純放療組相比，總體生存期明顯延長(zhǎng)（13.3年 vs. 7.8 年），10年無(wú)進(jìn)展生存率明顯提高（51%vs. 21%），10年總體生存率顯 著提高（60% vs. 40%）。多因素生存預(yù)后分析提示，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 和放療+6個(gè)療程的PCV方案化療是判斷無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期預(yù)后 良好的因素；IDH突變是有助于延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)自因素，但對(duì)總 體生存期無(wú)影響。這項(xiàng)研究中，雖然放療+6個(gè)療程的PCV方案的骨髓抑 制不良反應(yīng)較單純放療提高，但總體生存率提高了近2倍，該項(xiàng)研究強(qiáng) 有力地支持PCV方案在低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用。

　　（二）替莫唑胺：雖然RTOG 9802 Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期隨訪證實(shí)了PCV方案在低級(jí) 別腦膠質(zhì)瘤中的作用和地位，但該研究始于1998年，目前單純的臨床因 素已不再是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的分類標(biāo)準(zhǔn)，且新的化療藥物替莫唑胺 （temozolomide，TMZ）具有口服方便、毒性低的特點(diǎn)，已在腦膠質(zhì)瘤 的治療中廣泛取代了PCV化療方案。

　　烷化劑替莫唑胺的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用是近二十年來(lái)膠質(zhì)瘤化療藥物領(lǐng)域的 較大突破。該藥為口服制劑，易于通過(guò)血腦屏障，與PCV化療方案相 比，不良反應(yīng)輕，耐受性好，無(wú)積累毒性。RTOG 0424為一項(xiàng)單臂的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者采取術(shù)后放療聯(lián)合TMZ化療的治療 方式，總共129例具有至少3個(gè)以上高危因素（年齡≥40歲、星形細(xì)胞、 腫瘤過(guò)中線、腫瘤直徑≥6cm、術(shù)前中重度神經(jīng)功能缺損）的低級(jí)別腦 膠質(zhì)瘤患者入組，治療方案為同步放化療及12個(gè)周期替莫唑胺輔助化 療。治療后3年生存率為73%，優(yōu)于歷史對(duì)照的54%，5年生存率達(dá) 到了57.1%。雖然初步結(jié)果顯示TMZ的治療效果不及PCV方案，但由于 兩個(gè)臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)并不一致，故不能得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論。其 后，有研究者將RTOG 0424研究中這些高危低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行了 MGMT啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGMT啟動(dòng)子未甲基化與放化療后 較差的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)值分別為3.52和3.06），這一結(jié)果發(fā) 表在2018年的JAMA Oncology。上述結(jié)果與IDH突變與否無(wú)關(guān)，提示在 低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中MGMT啟動(dòng)子甲基化是除了IDH突變以外另一個(gè)重要 的判斷預(yù)后的分子標(biāo)記物。

　　另外，有研究者也在考慮替莫唑胺化療方案是否可以取代低級(jí)別腦 膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后放療，但目前也缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

　　六、其他治療

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的自然病程較高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤更長(zhǎng)，生存期觀察期 長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)往往需要耗時(shí)10年甚至20年以上才能得出較終結(jié)論。表22是目前低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤主要的相關(guān)臨床試驗(yàn)，包括了對(duì)術(shù)后觀察、術(shù) 后單獨(dú)放療、術(shù)后單獨(dú)化療，以及術(shù)后放療聯(lián)合化療的臨床療效觀察。

　　表2-2　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療相關(guān)臨床試驗(yàn)匯總

　　注：PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；OS，總生存期；TMZ，替莫唑胺；PCV，甲基芐肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春 新堿。

　　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的咨詢流程

　　如上文所述，低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療尚缺乏足夠的臨床試驗(yàn) 支持，未能形成統(tǒng)一的治療方案，故圖2-5中的治療方案是結(jié)合眾多國(guó) 際上的臨床指南以及已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果形成，供臨床參考，應(yīng)用于臨 床時(shí)仍需根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。

圖2-5　低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的咨詢流程圖

　　參考文獻(xiàn)

　?。?］國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.中華神經(jīng)外科雜志, 2019, 35 (3): 217-239.

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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