隨著對高級別膠質(zhì)瘤發(fā)病機制的深入認(rèn)識，形成了多種綜合治療方式:放療聯(lián)合化療、分子靶向治療、免疫治療，腫瘤治療域(TTFields)方法聯(lián)合化療。這些新出現(xiàn)的治療方案可以顯示出更好的抗腫瘤活性和提高生存率。本文就放射治療在高級別膠質(zhì)瘤治療中的研究進展作一綜述。

　　放療聯(lián)合化療

　　化療可減小病灶體積，好轉(zhuǎn)局部血液循環(huán)，增加放射敏感性?；熕幬飳期細胞具有細胞周期特異性的細胞毒作用，同時進行RT和化療對細胞殺傷具有互補作用。高級別膠質(zhì)瘤治療中較常用的化療藥物是口服替莫唑胺，廣泛分布于全身，不經(jīng)肝。它很容易在穿過血腦屏障后定位于腦腫瘤細胞，并在細胞周期的全部階段作用于全部細胞。此外，口服吸收迅速，副作用發(fā)生率低。

　　DNA修復(fù)酶o6 -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)控制替莫唑胺對腫瘤細胞的殺傷。MGMT啟動子的甲基化使該基因在癌癥中沉默，因此細胞不再產(chǎn)生MGMT。這一現(xiàn)象與腫瘤消退以及延長OS和無病生存期有關(guān)。基本治療方案是給予替莫唑胺同時進行6周的放療，然后進行6個月的輔助替莫唑胺治療。然而，由于替莫唑胺具有相當(dāng)?shù)哪褪苄裕覜]有合適的二線療法，現(xiàn)在允許多達12個療程的治療。在我們之前的研究中，我們得出結(jié)論，放療加化療對有相當(dāng)大的毒性。此外，放療可導(dǎo)致繼發(fā)性膠質(zhì)瘤，因此其他研究人員也認(rèn)為聯(lián)合治療是治療放射誘導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤的潛在途徑。

　　分子靶向藥物聯(lián)合放療

　　目前由于膠質(zhì)瘤對放療和化療耐藥，復(fù)發(fā)率高，治療效果不理想。為了克服這些治療的局限性，人們開始研究分子靶向藥物聯(lián)合放療和化療。分子靶向藥物啟動特定的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，合適殺傷腫瘤。

　　分子靶向治療包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)控制劑和表皮生長因子受體(EGFR)控制劑聯(lián)合放療。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可激活細胞凋亡、控制細胞周期或阻斷血管生長。貝伐珠單抗是一種常見的分子靶向藥物;它是一種人源化抗VEGF單克隆抗體，可通過蛋白磷酸化激活VEGF下游通路(RAS-RAF-MAPK等)。貝伐珠單抗目前被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者，但不作為新診斷的高級別膠質(zhì)瘤的前期方案的一部分。

　　吉非替尼是一種合適的EGFR酪氨酸激酶小分子控制劑。Schwer等人使用SRT聯(lián)合吉非替尼治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤，報告稱三個部位36戈瑞的劑量耐受性良好，吉非替尼每日250mg。阿福利西普是VEGF細胞外結(jié)構(gòu)域的重組融合蛋白。它具有高親和力，也可清除VEGF。Groot等評價了其對復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者的治療效果。他們發(fā)現(xiàn)阿福利西普單藥治療不如貝伐珠單抗合適，而且毒性中等。

　　免疫療法

　　如今，免疫療法正被應(yīng)用于更廣泛的疾病，研究也加深了我們對免疫療法如何應(yīng)用的理解。免疫系統(tǒng)可以保護宿主，控制腫瘤微環(huán)境。免疫治療通過宿主免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)來清除腫瘤。RT釋放腫瘤抗原并調(diào)節(jié)免疫通路，導(dǎo)致腫瘤抗原濃度和腫瘤細胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)升高，引發(fā)腫瘤特異性細胞毒性T細胞，較終導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫原性死亡。T細胞受體的主要靶點是載有腫瘤抗原的MHC。MHC I通過CD8+細胞毒性T淋巴細胞(ctl)參與抗原識別，而MHC II通過CD4+ Th細胞參與抗原識別。免疫治療的機制如圖1所示。

　　目前的免疫療法治療高級別膠質(zhì)瘤

　　電場治療(TTFields) 

　　電場治療是一種抗分裂治療方式，通過低強度、中頻(200khz)的交變電場(18小時/天)，使用四個絕緣傳感器陣列直接放置在腫瘤周圍的皮膚上。這種處理通過偶較子重分布作用于有絲分裂中晚期(G1/S或G2/M)的細胞，阻礙微管蛋白的有序排列和定位，損害紡錘體微管的正常組裝，導(dǎo)致著絲粒斷裂，損害細胞器結(jié)構(gòu)。其結(jié)果是細胞增殖的整體下降，隨之而來的是凋亡，這受到p53突變的強烈影響。TTFields作用于幾個分子靶點/途徑來影響Ca2+和電信號。

　　臨床醫(yī)生在使用TTFields時，應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體位置調(diào)整傳感器陣列布局，以提高場強，達到較佳的腫瘤切割效果。不同的TTFields強度對高級別膠質(zhì)瘤患者的PFS和OS有不同的結(jié)果。許多臨床試驗將TTFields加替莫唑胺與單獨替莫唑胺進行比較，有些試驗將洛莫司汀加入治療方案。Stupp等使用TTFields加替莫唑胺或替莫唑胺單獨治療高級別膠質(zhì)瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)中位OS分別為20.9個月和16.0個月。

　　在標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺治療中加入TTFields可好轉(zhuǎn)高級別膠質(zhì)瘤患者的生存，除皮膚瘙癢外，對健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒有負面影響。此外，Lazaridis等認(rèn)為TTFields聯(lián)合洛莫司汀和替莫唑胺治療高級別膠質(zhì)瘤患者優(yōu)于TTFields聯(lián)合替莫唑胺單藥治療。該分析一次提示TTFields/洛莫司汀/替莫唑胺聯(lián)合用藥是順利可行的。Lu等比較了兩種治療策略的PFS和OS，發(fā)現(xiàn)TTFields、替莫唑胺、貝伐珠單抗和伊立替康聯(lián)合治療可能比TTFields和貝伐珠單抗聯(lián)合治療在高級別膠質(zhì)瘤患者的PFS和OS好轉(zhuǎn)方面發(fā)揮更重要的作用?？傊琓TFields聯(lián)合化療可以延長PFS和OS，因此是新診斷或復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的新治療模式。

　　相關(guān)參考資料來源：DOI：10.7150/jca.51107

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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• 更新時間：2021-04-22 09:44:30

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