膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)是常見的原發(fā)性惡性腦瘤，占全部原發(fā)性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的16%(Thakkar et al.，2014)。年齡調(diào)整后的平均發(fā)病率為3.2/10萬人(Ostrom et al.，2015;Ostrom,Gittleman等，2014)。雖然GBM幾乎只出現(xiàn)在大腦中，但它們也可以出現(xiàn)在腦干、小腦和脊髓中。61%的原發(fā)性膠質(zhì)瘤發(fā)生在大腦的四個(gè)葉:額葉(25%)、顳葉(20%)、頂葉(13%)和枕葉(3%)(美國神經(jīng)科學(xué)護(hù)士協(xié)會(huì)[AANN]，2014)。較初，GBM被認(rèn)為僅僅來源于膠質(zhì)細(xì)胞;然而，證據(jù)表明，它們可能來自具有神經(jīng)干細(xì)胞樣特性的多種細(xì)胞類型。這些細(xì)胞處于從干細(xì)胞到神經(jīng)元再到膠質(zhì)細(xì)胞的分化的多個(gè)階段，表型變異很大水平上取決于信號(hào)通路的分子改變，而不是細(xì)胞來源的不同(Phillips et al.，2006)。

　　GBM平均年齡為64歲(Thakkar et al.，2014)，但可能發(fā)生在任何年齡，包括兒童。男性的發(fā)病率略高于女性(1.6:1)，白種人的發(fā)病率相對(duì)于其他種族(Ellor,Pagano-Young，&Avgeropoulos,2014)。GBM可以分為初級(jí)的或從頭開始的，沒有已知的前身;或者是繼發(fā)性的，隨著時(shí)間的推移，低級(jí)別腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)镚BM。大多數(shù)GBM是原發(fā)性GBM，這些患者往往年齡較大，與繼發(fā)性GBM患者相比預(yù)后較差(Wilson,Karajannis，&Harter,2014)。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤四級(jí)原因：風(fēng)險(xiǎn)因素

　　在查明這種疾病與環(huán)境和職業(yè)接觸的具體聯(lián)系方面的努力基本上是不確定的，也力度不足。電離輻射是少數(shù)已知的能明確顯示膠質(zhì)瘤發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素之一(Ellor et al.，2014)。輻射誘導(dǎo)的GBM通常是在其他腫瘤或疾病的治療性放療后數(shù)年才出現(xiàn)(Johnson et al.，2015)。其他環(huán)境暴露于氯乙烯、殺蟲劑、吸煙、石油精煉和合成橡膠制造與膠質(zhì)瘤的發(fā)展有著松散的聯(lián)系。電磁場、甲醛和手機(jī)的非電離輻射尚未被證明會(huì)導(dǎo)致GBM(Alifieris&Trafalis,2015)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加見于一些特定的遺傳疾病，如神經(jīng)纖維瘤病1和2、結(jié)節(jié)性硬化癥、李-弗羅梅尼綜合征、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和特考特綜合征;然而，不到1%的膠質(zhì)瘤患者有已知的遺傳疾病(Ellor et al.，2014)。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤四級(jí)臨床表現(xiàn)

　　新診斷的GBM患者的表現(xiàn)可能因腫瘤的大小和位置以及受累大腦的解剖結(jié)構(gòu)而有很大差異(Lobera,2015;Young等，2015)。患者常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高的癥狀，包括頭痛和局灶性或進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙。癲癇發(fā)作是多達(dá)25%的患者的主要癥狀，可發(fā)生在多達(dá)50%的患者的疾病晚期(Perry et al.，2006;希夫等，2015)。目前對(duì)癲癇發(fā)作患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括使用抗癲癇藥物(AEDs)，但不建議對(duì)無癲癇發(fā)作的患者常規(guī)使用AEDs(Glantz et al.，2000;佩里等人，2006年)。許多患者在診斷時(shí)被開皮質(zhì)類固醇，以幫助控制血管源性水腫和減輕伴隨的體征和癥狀。

　　初始診斷成像可能包括計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。在MRI上，幾乎全部的GBM在釓造影劑下增強(qiáng)，表現(xiàn)為不規(guī)則形狀的腫塊，致密的強(qiáng)化環(huán)和低密度的壞死中心。壞死是GBM的標(biāo)志性特征，壞死的存在是腦瘤在國際衛(wèi)生組織分類體系中被劃分為四級(jí)或GBM的必要條件(AANN,2014)。診斷影像學(xué)上也可能出現(xiàn)周圍血管源性水腫(可能導(dǎo)致腫塊效應(yīng))、出血和心室扭曲或移位(Ellor等，2014;Johnson等，2015)。

　　在約13%的病例中，GBM可表現(xiàn)為多灶性(大于兩個(gè)病灶，包括軟腦膜擴(kuò)散)、遠(yuǎn)端性(二病灶與原發(fā)病灶不相鄰)或彌漫性疾病，并且已經(jīng)證實(shí)，顯微鏡下腫瘤浸潤通常超過MRI上可見的信號(hào)異常(Chamberlain,2011;Johnson等，2015)。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤四級(jí)治療

　　新診斷的GBM的治療需要多學(xué)科的方法。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括較大限度的順利手術(shù)切除，同時(shí)給予口服烷基化化療藥物替莫唑胺(TMZ)(Temodar®)放療，然后給予TMZ輔助化療(National Comprehensive Cancer Network[NCCN]，2015)。廣泛而完整的手術(shù)切除GBM是困難的，因?yàn)檫@些腫瘤通常是侵襲性的，并且通常位于大腦的重要區(qū)域，包括控制語言、運(yùn)動(dòng)功能和感覺的區(qū)域。由于原發(fā)腫瘤腫塊侵襲性高，根治性切除不能治愈，浸潤性腫瘤細(xì)胞始終停留在腦周圍，導(dǎo)致后期疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)(Wilson et al.，2014)。

　　多項(xiàng)研究表明，在可能的情況下的手術(shù)切除是很重要的，切除范圍更大的患者預(yù)后更好(Kuhnt等，2011;Roder等，2014)。在一些研究中發(fā)現(xiàn)，更大范圍的切除與更長的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(Keles,Anderson，&Berger,1999;Lacroix等人，2001年;Mukherjee&quinnes-hinojosa,2011年;(Stummer等，2006)。手術(shù)和術(shù)前定位技術(shù)的改進(jìn)使得在保持功能和生活質(zhì)量的同時(shí)實(shí)現(xiàn)更廣泛的切除成為可能(Mukherjee&Quinones-Hinojosa,2011)。

　　在術(shù)前計(jì)劃中使用功能性MRI和彌散張量成像(DTI)，以及在手術(shù)中使用超聲、CT掃描和MRI直接刺激，使得多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航和患者特定解剖和功能數(shù)據(jù)的集成成為可能。盡管有這些技術(shù)，區(qū)分正常大腦和殘余腫瘤仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)染料進(jìn)行熒光引導(dǎo)已被發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)的神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)手術(shù)更合適(Zhao et al.，2013)。然而，一項(xiàng)Cochrane綜述發(fā)現(xiàn)，使用5-ALA、術(shù)中MRI或DTI神經(jīng)導(dǎo)航的圖像引導(dǎo)手術(shù)增加了高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后MRI完全切除腫瘤的比例(Barone,Lawrie，&Hart,2014)。這些新技術(shù)的其他限制包括成本和對(duì)專門設(shè)備、操作人員和手術(shù)套件的需要。在將其作為全部GBM患者的治療標(biāo)準(zhǔn)之前，還需要進(jìn)一步的研究來明確其臨床益處。

　　即使在手術(shù)切除方面取得了進(jìn)展，GBM患者的預(yù)后仍然很差，中位生存期為15個(gè)月(Thakkar et al.，2014)。除了手術(shù)切除范圍外，其他因素也與OS的增加有關(guān)。患者的年齡和Karnofsky性能狀況被廣泛認(rèn)為是預(yù)后因素，年齡越低、性能狀況越好，患者的生存期越長。大于5-6cm的腫瘤和那些越過中線的腫瘤與陰性結(jié)果相關(guān)(Ellor et al.，2014)。幕上(大腦)和小腦腫瘤比腦干或間腦腫瘤更易于手術(shù)治療，預(yù)后更好(Walid,2008)。Johnson和O'Neill(2012)的一項(xiàng)分析表明，自的多模式治療開始以來，OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有好轉(zhuǎn)。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤四級(jí)復(fù)發(fā)

　　盡管較大限度的初始切除和多種治療，約70%的GBM患者在診斷后一年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展(Stupp et al.，2005)，只有不到5%的患者在診斷后存活5年(Ostrom,Bauchet,et al.，2014)。對(duì)一些患者來說，再切除是一種選擇，手術(shù)減積可以減輕復(fù)發(fā)時(shí)常見的腫塊效應(yīng)和癥狀，如癲癇、語言障礙和運(yùn)動(dòng)障礙。重復(fù)手術(shù)可能需要確認(rèn)腫瘤復(fù)發(fā)、假性進(jìn)展或放射性壞死的診斷，也可能提供組織分子測試，以確定潛在的新的靶向藥物(Brandes,Bartolotti，&Francheschi,2013)。對(duì)于重復(fù)手術(shù)是否能增強(qiáng)OS，意見不一。有證據(jù)表明，復(fù)發(fā)時(shí)更大范圍的切除可提高生存率(Bloch et al.，2012;McGirt等，2009年);然而，其他研究沒有發(fā)現(xiàn)在生存方面的益處(Brandes et al.，2013;Franceschi等，2015)。

　　一些患者可能會(huì)接受額外的輻射，但健康腦組織對(duì)輻射的耐受性有限，因?yàn)檩椛鋲乃赖娘L(fēng)險(xiǎn)增加了。各種各樣的放射技術(shù)，包括近距離放射治療、伽瑪?shù)逗土Ⅲw定向放射外科，可用于復(fù)發(fā)性疾病的治療(Davis&Stoiber,2011)。

　　GBM復(fù)發(fā)時(shí)，化療和皮質(zhì)類固醇可用于緩解癥狀和好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量，但客觀緩解率低，標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物的進(jìn)展時(shí)間只有3-6個(gè)月(Franceschi et al.，2009)。再挑戰(zhàn)TMZ可能是一種選擇，其他藥物，如卡鉑(Paraplatin®)、依托泊苷(osar®)、伊立替康(Camptosar®)和亞硝基化療，可以嘗試作為單一藥物或方案。貝伐珠單抗(Avastin®)是一種人源化單克隆抗體，以血管內(nèi)皮生長因子為靶點(diǎn)，該生長因子是血管生成所必需的蛋白質(zhì)。它在2009年被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM疾病。試驗(yàn)已經(jīng)證明了優(yōu)越的PFS;然而，操作系統(tǒng)還沒有出現(xiàn)有意義的改進(jìn)(Cohen,Shen,Keegan，&Pazdur,2009)。貝伐珠單抗也被證明可以減少血管通透性和水腫，好轉(zhuǎn)氧合，減少放射性壞死(Niyazi等，2016)。然而，它可能導(dǎo)致潛在的生命危險(xiǎn)事件，如出血、血凝塊和腸穿孔(Salacz,Watson，&Schomas,2011;Taal等，2014)。

　　2011年，Optune較初被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的單一治療。Optune是在接受化療后經(jīng)組織學(xué)或放射學(xué)證實(shí)的腦幕上區(qū)域復(fù)發(fā)后出現(xiàn)的，它是GBM在手術(shù)和放射治療方案失效后的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的替代方案(Novocure,2016)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，生存率相當(dāng)，副作用更少，胃腸道、血液和感染性不良事件明顯更少(Stupp et al.，2012)。該裝置沒有明顯的副作用，主要是陣列(電較)對(duì)頭皮的刺激，這使得ttfield成為一個(gè)有吸引力的治療選擇。此外，患者報(bào)告說，與接受化療的患者相比，認(rèn)知和情感功能等生活質(zhì)量指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)。使用Optune交付ttfield已被納入周期性GBM的NCCN指南(Davis,2013;會(huì)發(fā)現(xiàn),2015)。對(duì)于復(fù)發(fā)性疾病的維持治療，TTFields仍然是一個(gè)令人信服的治療選擇。

　　支持性護(hù)理

　　GBM是一種侵襲性較強(qiáng)的腫瘤，伴隨一系列與潛在疾病和治療相關(guān)的并發(fā)癥。認(rèn)識(shí)和管理這些癥狀是必要的優(yōu)化生活質(zhì)量。許多與治療相關(guān)的副作用(如化療引起的骨髓控制、惡心、疲勞、便秘)和早期輻射相關(guān)效應(yīng)(如脫發(fā)、讀寫困難、厭食癥)并非GBM人群獨(dú)有，一般可以通過醫(yī)學(xué)手段加以控制。

　　結(jié)論

　　對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，為了好轉(zhuǎn)預(yù)后，合適的癥狀管理、注重好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量以及新的治療方法可能為GBM患者及其家人帶來新的希望。

　　資料來源：ONS publications

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