DIPG，英文全稱為Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，也稱彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤，占兒童腦腫瘤的10%-20%。中位生存期9個月左右，5年生存率低于2%，沒有什么比這樣的數(shù)字更令人絕望，而這卻是DIPG彌漫性中線腦干膠質(zhì)瘤的普遍預(yù)后。

　　INC旗下世界神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)執(zhí)行委員會&顧問委員會成員James T. Rutka教授致力于研究各類不同兒童惡性腦瘤的治療。在Rutka教授的帶領(lǐng)下，SickKids醫(yī)院的 Arthur & Sonia Labatt 腦腫瘤研究中心在兒童難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域持續(xù)取得突破性進展。

　　盡管DIPG目前缺乏有效的治療手段，但 Rutka 教授團隊積極開展了多項臨床試驗，不斷探索治療 DIPG 的新方法。下文將詳細介紹該團隊目前正在推進的三項前沿性臨床試驗，這些試驗或許將為 DIPG 的治療帶來突破性進展。

　　01. 使用疫苗和靶向藥攻擊特定突變腦腫瘤細胞

　　H3K27位點突變已被證實是兒童DIPG的核心驅(qū)動基因變異。盡管該突變與DIPG發(fā)生存在明確相關(guān)性，但如何破壞正常腦細胞的行為從而導(dǎo)致癌癥仍屬未解之謎。

　　Rutka教授團隊為此構(gòu)建了系統(tǒng)的研究平臺：利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在正常神經(jīng)干細胞中引入H3K27突變及DIPG相關(guān)協(xié)同突變，建立可模擬腫瘤發(fā)生全過程的類器官模型。建立該模型將幫助他們確定癌癥發(fā)生和發(fā)展的最早步驟，并識別使DIPG干細胞難以治療的特性。

　　目前，Rutka教授團隊在鑒定可能引發(fā)疾病的正常腦細胞以及開發(fā)用于編輯突變所需的技術(shù)步驟方面取得了顯著進展。

　　02. 新治療策略：MRgFUS技術(shù)，MRI磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲

　　DIPG病灶區(qū)往往保持著完整的血腦屏障(BBB)結(jié)構(gòu)，這道生理屏障在保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時，也阻礙了90%以上的化療藥物滲透到橋腦微環(huán)境中，導(dǎo)致系統(tǒng)性化療難以發(fā)揮作用。而MRgFUS技術(shù)能夠跨越血腦屏障，針對DIPG腦腫瘤的特定區(qū)域進行治療，提高治療的強度和準確性。

　　Rutka教授的團隊率先利用該技術(shù)穿透這種高度侵襲性的兒童腫瘤，相關(guān)研究成果已發(fā)表在《Journal of Controlled Release》期刊上。以下是主要的治療研究模型和結(jié)果。

　　阿霉素對 DIPG 細胞系具有細胞毒性作用

　　A)四種源自患者的DIPG細胞系在多柔比星劑量遞增情況下的反應(yīng)曲線。

　　B)在多柔比星治療72小時后(使用5 nM和12.5nM濃度)的效果評估。

　　C)通過對三個獨立樣本的檢測，量化每個細胞核中的γH2AX病灶數(shù)量。結(jié)果顯示，與未處理的對照組相比，接受多柔比星治療的SU-DIPG-4和SUDIPG-17細胞中γH2AX病灶數(shù)量顯著增加，這表明發(fā)生了DNA雙鏈斷裂(****表示p<0.0001)。

　　DIPG小鼠模型展現(xiàn)出不同程度的血腦屏障(BBB)滲透性特征

　　A)誘導(dǎo)后100天的MRI成像顯示出腦橋彌漫性浸潤的T2MR腫瘤(黃色箭頭)，且增強掃描無強化現(xiàn)象。

　　B)隨著腫瘤體積的增大(170天)，上述觀察結(jié)果保持一致。

　　C)RCAS DIPG模型顯示出增強強化的病灶區(qū)域。

　　D)RCAS腫瘤表現(xiàn)出伊文思藍染料浸出到腫瘤區(qū)域內(nèi)的現(xiàn)象。

　　E)在彌漫性浸潤的SU-DIPG-17腫瘤中，未觀察到伊文思藍染料的浸出。

　　F)SU-DIPG-17異種移植物與正常NSG腦干之間在阿霉素攝取方面未顯示出明顯差異。

　　通過聚焦超聲MRgFUS增強血腦屏障(BBB)通透性，顯著提高了SU-DIPG-17腫瘤對阿霉素的攝取

　　A)MRgFUS超聲定位覆蓋了整個T2高信號的腫瘤區(qū)域。

　　B & C)對T2序列MR的腫瘤區(qū)域進行超聲處理后，增強化增強改變在冠狀(B)和矢狀(C)圖像上均很明顯，表明成功增強了BBB的通透性和血液循環(huán)造影劑的攝取。

　　D)聚焦超聲治療后立即注射伊文思藍的動物表現(xiàn)出染料滲透入瘤區(qū)(黃色虛線)，且無出血性病變的改變。

　　E)LC-MS/MS分析顯示，接受MRgFUS治療的小鼠腦干中阿霉素的攝取量顯著高于對照組，腦干/血漿比率也顯著更高(每組n=12;****代表p<0.0001.***代表p<0.001)。

　　03. 免疫療法靶向 =PRAME

　　Rutka教授團隊最近發(fā)現(xiàn)了一種名為PRAME的蛋白質(zhì)靶標，該靶標特異性地存在于DIPG中，在大腦的其他區(qū)域無法找到。因此，可以利用免疫療法靶向PRAME，從而最大限度地減少對身體其他部位的傷害。

　　目前，Rutka教授正在對PRAME進行表征，以確定其功能作用，并在臨床前試驗中探索其作為CAR-T免疫治療靶點的潛力。這項研究的結(jié)果有望為創(chuàng)新性的臨床試驗提供重要信息，旨在改善患有這些復(fù)雜且致命腫瘤的兒童的預(yù)后。

兒科 DIPG 的藥物靶點和治療。DIPG 的特征在于組蛋白 H3 中發(fā)生的 K27M 突變。

　　INC國際小兒神外大咖

　　教授是世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)執(zhí)行委員會&顧問委員會成員之一，發(fā)表超過500多篇的文章，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤具有多年的臨床經(jīng)驗，擅長清醒開顱術(shù)、顯微手術(shù)和被廣泛用于治療惡性腦瘤和癲癇的國際前沿技術(shù)激光間質(zhì)熱療(LITT)技術(shù)經(jīng)驗。

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• 更新時間：2025-04-16 15:18:05

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