腦海綿狀血管瘤(CCM)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，其外顯率不高，且在家族內(nèi)和家族間的表達(dá)率存在差異。在CCM1、CCM2和CCM3三個基因中已經(jīng)證實了因果突變。作為國際神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)教育委員會現(xiàn)任主席、德國漢諾威國際神經(jīng)外科研究所(INI)神經(jīng)外科教授、國際神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)提名委員會前任主席，巴特朗菲教授在論文《Clinical impact of CCM mutation detection in familial cavernous angioma》中詳細(xì)論述了相關(guān)突變。

　　家族性CCM主要與多發(fā)病變的發(fā)生有關(guān)，多發(fā)病變的數(shù)量和大小隨著年齡的增長而增加。與這一觀察結(jié)果一致的是，在14例看似零星的多發(fā)性海綿狀瘤病例中，有4例先前被證明是CCM1突變攜帶者。因為他們的父母沒有被分析，所以仍然不清楚他們是遺傳的還是新的突變。在進(jìn)一步的研究中，神經(jīng)影像學(xué)顯示22例多發(fā)性海綿狀血管瘤陰性家族史患者中有17例海綿狀血管瘤無癥狀。到目前為止，在該隊列中檢測到6個CCM1、4個CCM2和4個CCM3突變，這表明對于有多發(fā)性海綿狀瘤的似乎零星病例，突變檢出率至少為64%。值得注意的是，5名沒有受神經(jīng)放射學(xué)影響親屬的患者中有2人發(fā)現(xiàn)了CCM3突變。其中一個突變是導(dǎo)致CCM3基因鑒定的從頭基因組缺失。較近又報道了新的CCM生殖系突變。在這項研究中，我們提出了結(jié)合遺傳和神經(jīng)放射學(xué)數(shù)據(jù)的一個看似零星的病例，患者，實際上，遺傳了一個先前未描述的母體CCM1突變。

　　巴特朗菲教授病例報告一則

　　病史：

　　一名三歲的波斯尼亞女孩在急性出血和神經(jīng)系統(tǒng)惡化1個月后被轉(zhuǎn)到德國INI進(jìn)行腦干海綿體的手術(shù)治療。她表現(xiàn)為嗜睡、頭痛、右側(cè)偏癱、面神經(jīng)麻痹和言語障礙。這種突然的惡化是由于先前診斷的伴有輕度腦積水的腦橋海綿狀瘤的擴(kuò)大和出血。臨床穩(wěn)定和神經(jīng)癥狀的好轉(zhuǎn)出現(xiàn)在抗水腫治療。磁共振成像(MRI)顯示多發(fā)性腦海綿狀畸形，包括左額葉的致癇性病變，經(jīng)醫(yī)學(xué)治療(圖1)。入院時，患者發(fā)生軀干性共濟(jì)失調(diào)。她幾乎不能保持坐著的姿勢，也不能站立。輕度面神經(jīng)麻痹，重度偏癱，反射亢進(jìn)，右側(cè)巴賓斯基征陽性。復(fù)查MRI示左側(cè)腦橋海綿體，較大尺寸4×3.5×3cm(圖1)。

圖1：a-c增強(qiáng)t1加權(quán)磁共振圖像顯示的大腦橋空洞的孩子術(shù)前。術(shù)后軸位圖像顯示海綿樣畸形完全切除，四腦室大小恢復(fù)，腦干減壓。e梯度回聲MRI顯示兒童額外的幕上海綿狀血管瘤(左額葉和頂葉)

　　手術(shù)過程

　　為了使大腦放松，在顯微外科手術(shù)干預(yù)之前，在右室放置腦脊液引流。我們的病人接受了神經(jīng)導(dǎo)航的完整的橋腦海綿體切除術(shù)，沒有任何并發(fā)癥。術(shù)中取仰臥位，右側(cè)臥頭轉(zhuǎn)。我們選擇了針對前外側(cè)腦橋的左側(cè)顳下橫幕入路。術(shù)中監(jiān)測軀體感覺和腦干聽覺誘發(fā)電位。

　　術(shù)后

　　術(shù)后，她的神經(jīng)癥狀不斷好轉(zhuǎn)。術(shù)后10天進(jìn)行MRI檢查，證實海綿體完全切除，并顯示先前嚴(yán)重增大的腦干減壓(圖1)。住院2周內(nèi)持續(xù)斜視和輕度面神經(jīng)麻痹。她因在本國接受神經(jīng)康復(fù)治療而出院。有癥狀的左側(cè)額葉海綿體切除(圖1e)提供給父母(圖2)，但他們還不贊成二次手術(shù)。

圖2：a,b多發(fā)性幕上海綿狀瘤伴典型的低信號，27歲母親，梯度回聲MR掃描。c無癥狀母親常規(guī)t2加權(quán)磁振造影可見規(guī)模較大的左側(cè)額葉海綿狀瘤(白色箭頭)

　　基因分析

　　在獲得知情同意后，從淋巴細(xì)胞DNA中擴(kuò)增CCM1、CCM2和CCM3外顯子及其鄰近的內(nèi)含子序列，并在Beckmann CEQ 8800毛細(xì)管電泳系統(tǒng)上直接測序。CCM1基因16號外顯子(c.1683_1684insA)的1個bp的插入在患者和她的母親身上被發(fā)現(xiàn)，而在父親身上沒有被發(fā)現(xiàn)(圖3)。

圖3：正常序列的患者的父親和插入一個腺嘌呤(A，粗體)在患者(箭頭)和她的母親(數(shù)據(jù)未顯示)導(dǎo)致改變的閱讀框和提前停止密碼子(TGA，紅色)。一個受影響的氨基酸是位562的纈氨酸(V)，它被改變?yōu)榻z氨酸(S，粗體)。新的閱讀框在5個氨基酸停止后結(jié)束(X，紅色)(p.V562SfsX6)

　　巴特朗菲教授表示：我們在患者身上發(fā)現(xiàn)的V562SfsX6移碼突變符合截斷CCM突變的已知方案。無癥狀父母的基因檢測和MRI顯示27歲母親有相同的突變和多發(fā)海綿狀血管瘤(圖2)。因此，我們的患者較初被認(rèn)為是散發(fā)病例，現(xiàn)在可以被歸類為家族性CCM。

　　多發(fā)性海綿狀瘤，陰性基因分析

　　CCM1、CCM2和CCM3分別在43-54、13-22和<10%的家族性CCM患者中檢測到突變。在大約30%的患者中，目前的基因檢測無法識別突變。例如，這可能是由于四個CCM基因的存在、CCM1-3啟動子區(qū)域的突變或所應(yīng)用的突變檢測方法的局限性。例如，直接測序無法檢測到CCM2和CCM3中描述的大量缺失。為了提高突變檢出率，除了測序外，我們還對CCM1-3進(jìn)行了多重連接依賴探針擴(kuò)增(MLPA)基因劑量測定。如果多發(fā)性海綿狀瘤患者在測序和MLPA后的基因篩查結(jié)果呈陰性，我們建議對其親屬進(jìn)行梯度回聲MR掃描。

　　在一個看似零星的病例中發(fā)現(xiàn)突變后，可以向父母和其他親屬提供遺傳咨詢和檢測。雖然在索引患者中篩選CCM1、CCM2和CCM3基因突變有時可能很費力，但與MRI相比，在同一家系中對以前檢測到的突變進(jìn)行基因確認(rèn)或排除是快速和經(jīng)濟(jì)合適的。此外，即使沒有臨床癥狀和神經(jīng)放射學(xué)上可見的海綿狀瘤，基因檢測也能識別突變攜帶者。如果親代突變得到確認(rèn)，對進(jìn)一步的家庭成員進(jìn)行癥狀前基因檢測時，將選擇那些有風(fēng)險并確實需要如前所述進(jìn)行臨床和神經(jīng)放射學(xué)監(jiān)測的親屬。因此，我們建議對有CCM突變的無癥狀家庭成員進(jìn)行梯度回聲MR掃描，以評估他們當(dāng)前的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況。連續(xù)磁共振掃描可能每年進(jìn)行一次。根據(jù)研究結(jié)果和患者的興趣，即使無癥狀的海綿體也可以通過手術(shù)切除，這對預(yù)防連續(xù)出血和神經(jīng)功能缺損有很好的效果。

　　散發(fā)的病例與多個海綿體攜帶一個新的突變

　　如果雙親都攜帶正常的基因序列，而非親權(quán)關(guān)系被排除在外，那么發(fā)生了新的突變。在這種情況下，除了先證者的子女和兄弟姐妹之外，親屬可以放心。攜帶CCM突變的多發(fā)性海綿狀瘤患者有將近50%的風(fēng)險將突變遺傳給他們的孩子。此外，兄弟姐妹的復(fù)發(fā)風(fēng)險可能不是完全可以忽略不計的，因為可能存在一個明顯非載體親本的生殖系嵌合現(xiàn)象。然而，這種風(fēng)險是未知的，很難評估，因為它取決于突變的親代配子的比例?；驕y試精確地決定了孩子或兄弟姐妹是否也攜帶先證者的突變。

　　巴特朗菲(Helmut Bertalanffy)教授總結(jié)到，由于目前已鑒定出三個CCM基因，因此對家族性CCM和散發(fā)性多發(fā)性病變都可進(jìn)行分子遺傳學(xué)診斷。如果在患者身上檢測到CCM突變，基因檢測可以明確地確定其家族內(nèi)的突變攜帶者，在對親屬進(jìn)行神經(jīng)放射學(xué)篩選之前，應(yīng)結(jié)合基因咨詢進(jìn)行檢測。對已知突變檢測呈陽性的個體可能需要核磁共振檢查和選擇性手術(shù)。陰性的檢測結(jié)果將減輕親屬的臨床和神經(jīng)放射學(xué)監(jiān)測和發(fā)展嚴(yán)重的海綿狀血管瘤并發(fā)癥的恐懼。

　　巴特朗菲(Helmut Bertalanffy)教授為INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)的成員，他們同來自美國、日本、歐洲等發(fā)達(dá)國家的同一不同細(xì)分領(lǐng)域的神經(jīng)外科教科書級別專家一起，致力為促進(jìn)中外神經(jīng)外科事業(yè)的合作、提高和進(jìn)步貢獻(xiàn)力量，同時更為中國有需要的腦海綿狀血管瘤、腦膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、垂體瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、丘腦腫瘤、鞍區(qū)腫瘤、脊髓腫瘤、脊索瘤、松果體區(qū)腫瘤等神經(jīng)外科疾病患者提供更前沿更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。

• 所屬欄目：腦血管瘤
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• 更新時間：2021-11-25 14:50:34

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