橋腳核深部腦刺激（PPN-DBS）在帕金森病中的臨床研究

發(fā)布時間：2020-08-18 15:58:54 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

足背核（PPN，也稱為足背被蓋核或PPTg）是中腦和腦橋交界處異質(zhì)性神經(jīng)元的集合（圖1）。PPN神經(jīng)元表達(dá)一系列神經(jīng)遞質(zhì)，但較的可能是乙酰膽堿。PPN通過丘腦、基底節(jié)和脊髓與皮層有著實

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　　足背核（PPN，也稱為足背被蓋核或PPTg）是中腦和腦橋交界處異質(zhì)性神經(jīng)元的集合（圖1）。PPN神經(jīng)元表達(dá)一系列神經(jīng)遞質(zhì)，但較的可能是乙酰膽堿。PPN通過丘腦、基底節(jié)和脊髓與皮層有著實質(zhì)性的相互連接。長期而豐富的動物研究歷史表明，PPN可能影響運(yùn)動、驚嚇反應(yīng)、覺醒狀態(tài)等。共與步態(tài)相關(guān)，PPN被認(rèn)為是中腦運(yùn)動區(qū)的一個關(guān)鍵組成部分，在這個區(qū)域中，電刺激可以誘導(dǎo)脫毛動物的運(yùn)動樣活動，盡管這個概念與PPN-DBS治療效果的相關(guān)性存在爭議。

　　PPN-DBS是一種治療帕金森?。≒D）軸性運(yùn)動障礙的實驗性治療方法，是那些對丘腦底核（STN）和蒼白球（GPi）DBS反應(yīng)不良的患者。步態(tài)凍結(jié)和姿勢不穩(wěn)等軸向缺陷是帕金森病患者生活質(zhì)量受損的主要原因。因此，PPN-DBS的較初出現(xiàn)引起了許多興奮。然而，很明顯，PPN-DBS的治療結(jié)果是可變的，并且常常令人失望，無論是在手術(shù)中心內(nèi)還是在手術(shù)中心之間。這種可變性可能反映出目標(biāo)的基本局限性，或者方法尚未優(yōu)化。

　　為了在這一領(lǐng)域取得進(jìn)展，國際運(yùn)動障礙學(xué)會和國際立體定向和功能神經(jīng)外科學(xué)會批準(zhǔn)成立一個工作組，作為一項雙社會努力。這個小組包括神經(jīng)學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)生理學(xué)專家、神經(jīng)心理學(xué)專家和電氣工程師，他們在PPN和/或PPN DBS方面具有知識。較初的目標(biāo)是總結(jié)、分析和公布該領(lǐng)域的狀況。

　　在國際功能神經(jīng)外科領(lǐng)域，有這樣一位的領(lǐng)軍人物——國際神經(jīng)外科聯(lián)合會（WFNS）立體定向與功能神經(jīng)外科委員會主席、國際立體定向與功能神經(jīng)外科學(xué)會前主席德國Joachim K. Krauss教授。Krauss教授在本文中討論了PPN-DBS的詳細(xì)臨床資料，包括臨床應(yīng)用和迄今為止的臨床應(yīng)用結(jié)果。

　　臨床應(yīng)用

　　在較初的報告顯示帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)好轉(zhuǎn)后，典型的適應(yīng)癥變成藥物治療難治性步態(tài)凍結(jié)和跌倒。因此，大多數(shù)植入PPN-DBS的患者分為以下兩組中的一組：

　　1.帕金森病患者表現(xiàn)出早期和嚴(yán)重的步態(tài)凍結(jié)對藥物的抵抗力是導(dǎo)致殘疾的主要原因，他們是單獨(dú)PPN的候選患者DBS。這個是一個不尋常的亞組，大約占帕金森病患者的5%。事實上，這些病人中的一些人后來可能會宣稱有非典型帕金森病的特征紊亂。病人對于藥物敏感的冷凍和運(yùn)動波動，可作為STN或GPi DBS等既定療法的候選方案。

　　2在STN或GPi-DBS期間出現(xiàn)抗藥性步態(tài)凍結(jié)的PD患者可作為PPN-DBS的候選患者。然而，PPN和STN/GPi的共刺激可以引起這些部位刺激之間的相互作用。這可能是協(xié)同作用，與單獨(dú)的PPN DBS相比，STN或GPi DBS增加了對無意識和“關(guān)閉”凍結(jié)的好轉(zhuǎn)。然而，高頻STN或GPi-DBS可以通過它們廣泛的相互連接傳輸?shù)絇PN并抵消PPN-DBS。

圖1。人類腦干的三個軸向切片顯示PPN的位置。腦干矢狀面上的虛線表示這三個部分的水平。RN，紅核；PPN，腦腳核；SN，黑質(zhì)。改編自O(shè)lszewski和Baxter（1954）。圖改編自Jenkinson等人。

　　刺激和植入的副作用。PPN區(qū)DBS引起的可逆副作用或植入引起的微損傷效應(yīng)可能與鄰近結(jié)構(gòu)受累有關(guān)。其中包括以下內(nèi)容：

　　1.感官現(xiàn)象。對側(cè)感覺異?？赡芊从沉穗娏鲾U(kuò)散到內(nèi)側(cè)丘系。這通常會在幾秒鐘到幾分鐘內(nèi)形成習(xí)慣。更深刻甚至更痛苦的感覺可能會反射到更外側(cè)的脊髓丘腦束。在一個病例中，刺激引起同側(cè)疼痛并擴(kuò)散到三叉神經(jīng)核。

　　2.示波器。通常情況下，被患者稱為“微光”視力。紅外眼球追蹤顯示眼球震顫頻率為DBS同側(cè)刺激。假設(shè)刺激小腦鉤束和小腦上腳（反過來刺激囊狀前運(yùn)動神經(jīng)元）的纖維。

　　3.肢體肌陣攣。這可能反映了同側(cè)小腦腳/交叉。

　　4催尿失禁伴逼尿肌過度活動。這是在一個病人中描述的，從植入時開始，幾個月后就恢復(fù)了。附近的橋排尿中心也受到牽連。

　　討論

　　盡管PPN-DBS在PD患者中的應(yīng)用已有10多年的歷史，但全國際植入患者的隊列仍然有限。此外，只有少數(shù)幾個中心產(chǎn)生了大量的病例并發(fā)表了報告文學(xué)。這些因素限制了強(qiáng)度，從而限制了可以從數(shù)據(jù)集中得出的推論。

　　我們總結(jié)了目前應(yīng)用的PPN-DBS的臨床應(yīng)用。臨床方法有很大的不同。例如，在某些情況下，刺激甚至被認(rèn)為是針對鄰近的結(jié)構(gòu)，包括楔形核和外周核。然而，可以想象的是，刺激位置的變化可以識別比PPN本身更合適的靶點(diǎn)。值得注意的是，PPN-DBS臨床應(yīng)用的基本方面還不清楚，包括是否有特異的生物反應(yīng)標(biāo)志物來指導(dǎo)患者的選擇，理想的刺激位置和刺激參數(shù)。實際上，這些區(qū)域可以相互作用，例如，與步態(tài)凍結(jié)相比，不同的PPN亞區(qū)和不同的刺激參數(shù)可能有助于姿勢不穩(wěn)定。

　　雖然認(rèn)識到數(shù)據(jù)集的局限性，但現(xiàn)有證據(jù)支持PPN-DBS有可能好轉(zhuǎn)停藥和停藥狀態(tài)下的步態(tài)凍結(jié)，并且可以減少一些患者的跌倒。對姿勢不穩(wěn)定的影響尚不清楚。好轉(zhuǎn)程度在外科中心之間和內(nèi)部都有很大的差異。平均而言，PPN DBS提供了一個減少而不是解決凍結(jié)和下降的方法。目前還沒有已知的術(shù)前因素可以評估這種益處。效益的可變性可能反映了不同的臨床方法。例如，很難將植入單獨(dú)PPN-DBS的患者與在其他靶點(diǎn)接受刺激（通常與PPN相互連接）的患者進(jìn)行比較。此外，軸向缺陷很難用現(xiàn)有的臨床量表來衡量，而且更客觀的測量方法是需要。為了例如，PPN-DBS在不同研究中對跌倒的一致益處可能僅僅反映了它是一個明確和敏感的反應(yīng)生物標(biāo)志物。此外，應(yīng)該承認(rèn)，適合這種療法的嚴(yán)重步態(tài)凍結(jié)和平衡障礙患者亞組的疾病進(jìn)展通常更具侵略性。這意味著，長期結(jié)果在衡量這一干預(yù)措施是否成功方面重要。

　　PPN-DBS并不能明顯好轉(zhuǎn)步態(tài)的其他方面，如步態(tài)失穩(wěn)。此外，證據(jù)并不支持肢體失穩(wěn)、僵硬或震顫有任何益處，因此，在PPN-DBS后，多巴胺能藥物的需求并沒有實質(zhì)性的改變。

　　關(guān)于非運(yùn)動癥狀，目前的證據(jù)并不強(qiáng)烈支持增強(qiáng)運(yùn)動對認(rèn)知能力的任何影響性能.PPNDBS似乎增加了REM睡眠。這種快速眼動睡眠的增加是否有任何功能性的后果，無論是有益的還是不好的，都是未知的。

　　臨床相關(guān)問題是PPN-DBS能否好轉(zhuǎn)PD患者的生活質(zhì)量。到目前為止，支持這一理想的現(xiàn)有證據(jù)有限。很明顯，我們希望對PPN-DBS的臨床應(yīng)用進(jìn)行改進(jìn)，將產(chǎn)生與DBS類似的穩(wěn)健和一致的益處，這些DBS在PD中已建立的靶點(diǎn)，如STN和GPi。然而，我們承認(rèn)目標(biāo)本身的治療作用可能是一個不太吸引人的可能性。例如，步態(tài)凍結(jié)被認(rèn)為是一種復(fù)雜的缺陷，包括大腦皮層和腦干等廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙，包括注意和運(yùn)動系統(tǒng)。對后者的救濟(jì)只能產(chǎn)生有限的利益。然而，即使是這樣，仍可能有一個可識別的亞組患者，這種益處可以好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量和/或與其他新興療法有協(xié)同關(guān)系。當(dāng)然，任何益處都需與腦干植入的風(fēng)險進(jìn)行對比。

　　那么，下一步該怎么做？首先，承認(rèn)每個中心都有成功和失敗。我們需要確定反應(yīng)患者的不同之處，并確定治療效果的關(guān)鍵評估因素。為此，我們需要匯集植入PPN的中心的經(jīng)驗。一個較初的方法是建立一個多中心數(shù)據(jù)庫，記錄臨床應(yīng)用的商定措施（如刺激位置）和結(jié)果。只有當(dāng)PPN-DBS的臨床方法得到進(jìn)一步發(fā)展后，才可以考慮進(jìn)行多中心隨機(jī)對照試驗來評估對生活質(zhì)量的影響。

　　關(guān)于Krauss教授

　　30多年豐富而的功能神經(jīng)外科疾病咨詢經(jīng)驗成就了Krauss教授這樣一位國際功能神經(jīng)外科教授，他提出了幾個新的治療理念，較擅長復(fù)雜的脊柱神經(jīng)外科、功能性神經(jīng)外科和顱底手術(shù)，涵蓋面較為廣泛，堪稱是神經(jīng)外科領(lǐng)域的“全能型專家”。他還獲得了運(yùn)動醫(yī)學(xué)、止痛、康復(fù)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的認(rèn)證。在過去的幾年中, 他獲得了多項獎項，包括1997德國神經(jīng)創(chuàng)傷學(xué)會臨床神經(jīng)心理學(xué)獎、2004 維也納ESSFN大會神經(jīng)外科醫(yī)生獎項、2006 舊金山AANS大會臨床研究獎、2010雅典ESSFN 國會星展出版獎、2010 亞美尼亞埃里溫大學(xué)金獎等。

　　作為INC國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)的成員教授，Joachim K. Krauss教授經(jīng)常來華與國內(nèi)神經(jīng)外科專家切磋手術(shù)技術(shù)、交流國際前沿治療成果，也幫助國內(nèi)高要求疑難功能神經(jīng)外科患者解決病痛。