腦干海綿狀血管瘤的放射外科治療

發(fā)布時間：2021-11-10 10:56:08 | 閱讀：次| 關鍵詞：

1、腦海綿狀血管瘤(Cavernoma，CA)是腦中常見的血管畸形，約占全部腦血管畸形的10%至15%，故又稱海綿狀畸形(CM)。解剖學上，這些病變由單層內皮細胞覆蓋的異常囊性血管腔組成，這些內皮細胞之間的緊密連接并不完善。隨著磁共振

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　　1、腦海綿狀血管瘤(Cavernoma，CA)是腦中常見的血管畸形，約占全部腦血管畸形的10%至15%，故又稱海綿狀畸形(CM)。

　　解剖學上，這些病變由單層內皮細胞覆蓋的異常囊性血管腔組成，這些內皮細胞之間的緊密連接并不完善。隨著磁共振成像(MRI)技術在大腦中的使用增加，越來越多的無癥狀CAs被意外發(fā)現(xiàn)，其實際發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)估計，幾乎40%的CAs是意外發(fā)現(xiàn)的。

　　CA患者的發(fā)病年齡通常為40至50歲，約25%的病例發(fā)生在兒童時期。根據(jù)病變的位置，臨床癥狀可以是癲癇、頭痛、進行性神經(jīng)功能缺損或顱內出血。幕上CA較常見的癥狀是新發(fā)癲癇(40%至70%)、癥狀性出血(25%)和無急性出血影像的局灶性神經(jīng)功能缺損。

　　有一種假設認為，散發(fā)性CA的形成可能與發(fā)育性靜脈異常(DVA)有關。Ciricillo等人假設，與DVA相關的靜脈高血壓可以使紅細胞進入細胞外空間，釋放血管生長因子形成CA。

　　其他人假設DVA管腔內壓力增加會導致組織灌注減少和缺氧，從而刺激局部血管生成并形成CA。大約20%到30%的臨床病例與DVA相關。然而，7T MRI發(fā)現(xiàn)幾乎全部的散發(fā)性CA都有小靜脈畸形，這表明DVA可能在散發(fā)性CA的形成中起作用。此外，放療是CA形成的原因之一，多發(fā)生于年輕患者，病變可為多發(fā)。

　　高達20%~50%的CA為家族性病例，遵循體細胞顯性遺傳，相關基因分別為位于7q、7P和3q染色體上的CCA1(KRIT1)、CCA2(MGC4607)和CCA3(PDCD10)。相應的突變率分別為53%-65%、15%-19%和10%-16%。CCA3變異與更嚴重的臨床表現(xiàn)相關，表現(xiàn)為早期腦出血，在某些情況下為多發(fā)性腦膜瘤。

　　家族性CA病例通常有多個病灶，而散發(fā)病例通常為單個病灶。

　　2.海綿狀血管瘤的診斷(影像學特征)

　　完全通過影像學檢查(是核磁共振)可以準確診斷CA。在CT上，CA表現(xiàn)為非特異性鈣化，而在MRI上，CA可表現(xiàn)為典型的“爆米花樣”征象，提示病變包含大的正弦間隙、不同時期的出血信號、鈣化；在T2加權像上，可以看到典型的“含鐵血黃素環(huán)”；可顯示多發(fā)性病變和相關靜脈畸形。

　　但尖銳的外表可以掩蓋上述典型特征。傳統(tǒng)的T2加權梯度回波序列(Gradient Recalled Echo，GRE)可以揭示含鐵血黃素的“綻放”效應，提高CA檢測的靈敏度。特別是磁敏感加權成像(SWI)的靈敏度更高，在家族性病例中可以發(fā)現(xiàn)大量傳統(tǒng)影像學上沒有顯示的病變。

　　Zabramski根據(jù)其核磁共振表現(xiàn)將CA分為4型:ⅰ型病變，在T1和T2序列上呈高信號，常合并輕度占位效應和不同程度的水腫；T2序列表現(xiàn)為ⅱ型病變，呈網(wǎng)格狀結構，周圍有含鐵血黃素環(huán)；ⅲ型病變僅在標準T2序列上有含鐵血黃素沉積，無網(wǎng)狀中央結構；ⅳ級病變只能在GRE或SWI序列上顯示。

　　由于CA是一個低壓系統(tǒng)，這些血管病變在診斷性血管造影中并不發(fā)達，因此被稱為造影陰性血管畸形。但通過血管造影可以排除其他血管畸形的可能，同時可以發(fā)現(xiàn)并存的DVA。

　　定量磁化率標測(QSM)和動態(tài)對比增強定量灌注(DCEQP)可分別用于測量CA中鐵離子沉積和血管通透性，并可用于評價CA的臨床特征。

　　3.海綿狀血管瘤的治療

　　有學者認為，包括以下情況的CA應治療:難治性癲癇，明顯進行性神經(jīng)功能缺損，首先是非功能區(qū)病變的癥狀性出血，其次是功能區(qū)(包括腦干)的癥狀性出血。

　　2017年，血管瘤聯(lián)盟科學咨詢委員會發(fā)布了CA臨床治療專家指南，主要包括:

　　診斷時，應收集3代家族史；

　　對多病灶且未接受放療的患者進行包括CCA1、CCA2、CCA3在內的基因檢測，對異常病例給予基因建議；

　　無癥狀病灶的保守影像隨訪；

　　CA相關癲癇給予抗癲癇藥物，但當癲癇進展為難治性癲癇時，可考慮手術(早期切除單個病灶可達到更好的癲癇控制)；

　　一般來說，手術切除只是針對有癥狀的病變。對于可切除的病灶，可在一次出現(xiàn)癥狀性出血后進行手術切除(因為5年再出血率已升至29%)；

　　對于深部病變，通常在二次癥狀性出血后進行手術；

　　對于手術風險高、難以切除的病灶，可考慮放射外科；

　　不建議在家族性病例中治療無癥狀病灶。

　　此外，CA的一些病理特征與心血管疾病或腫瘤疾病相似，如自噬、血管生成、炎癥和氧化應激。這些共性使得發(fā)現(xiàn)某些藥物的新作用成為可能。

　　目前，臨床試驗正在評估他汀類藥物在控制CA進展中的作用。McDonald等發(fā)現(xiàn)，Rho酶控制劑法舒地爾可以降低CCA1小鼠CCA的發(fā)生率、大小和出血概率。

　　4.腦干海綿狀血管瘤的特點

　　CA通常位于幕上。腦干CA約占全部病例的8%-22%。在腦干病變中，腦橋是較常見的部位?？勺鳛樯l(fā)性CA的獨自病變，也可作為家族性CA的局部表現(xiàn)。

　　4.1出血率

　　在沒有納入標準的人群研究和病例系列研究中，意外發(fā)現(xiàn)的CAs一次出現(xiàn)癥狀性出血的風險低，約為0.08%/人.年，然而，一旦出現(xiàn)出血癥狀，每年再次出血的風險會增加，估計其中大多數(shù)會比以前至少高10倍。

　　腦干疾病的出血率和癥狀性出血的復發(fā)率都很高。對于非家族性腦干CA，癥狀性出血的風險約為0.25%~6.5%/人.年，由于這些病變多在淺表部位，一次出血后年出血率可從3.8%上升至35%。一次出血后2年內復發(fā)的風險明顯增加，但2年后這種風險似乎再次明顯降低。

　　這種現(xiàn)象被稱為“時間聚類”，并已被許多研究證實。由于腦干CA毗鄰神經(jīng)核和運動感覺纖維束，約60%的腦干CA出血為癥狀性出血。對于腦干CA出血，Abe等報道出血后嚴重神經(jīng)癥狀發(fā)生率為21%，1個月后持續(xù)性神經(jīng)功能缺損發(fā)生率為6.8%。

　　4.2出血的危險因素

　　女性、癲癇和家族主義被認為是出血的危險因素，但仍然缺乏有力的證據(jù)。一些關于CA自然史的早期前瞻性研究表明，病變的位置不是出血的重要危險因素。這個結論還是有爭議的。Porter等報道，竇下CA出血風險為3.8%，而幕上CA出血風險為0.4%。他們認為深部CA，是位于腦干的病變，預后低于幕上病變。較近的兩項前瞻性研究也表明，腦干CA出血的風險有增加的趨勢，但結果尚未達到統(tǒng)計學意義。

　　4.3外科治療

　　腦干CA病變的手術選擇應謹慎，并應權衡手術風險、病變自然史、病變部位。在病例報告中，幕上CA手術的致殘率和病死率較低，但腦干疾病的風險明顯增加。

　　因此，對于無癥狀的病變，是那些位于腦組織深處或腦干的病變，手術切除尚未得到普遍認可。因此，手術通常用于容易切除的癥狀性病變，因為這些病變有增加的再出血風險和較低的手術相關致殘率。

　　文獻報道，近一半的腦干CA手術切除病例早期致殘率較高，但大多數(shù)患者隨著時間的推移可以好轉。在137例經(jīng)手術治療的腦干梗死患者中，77%的患者有顱神經(jīng)損傷，53%的患者有肢體偏癱。位于中腦的病變較常見的癥狀是復視(69%)、偏癱(48%)、腦積水(38%)和共濟失調(38%)。

　　個別患者有紅核震顫、不自主大笑、陣發(fā)性昏迷和垂直注視障礙。本組共90例腦橋病變，主要癥狀為腦神經(jīng)功能障礙(76%)、偏癱(57%)、半感覺障礙(49%)和頭暈(44%)。全部病變位于延髓的患者都有吞咽困難，而44%的患者有偏癱、共濟失調和半感覺障礙。

　　28%的患者有特定的頑固性呃逆。在另一組通過手術治療的300例腦干CA中，Abla等報道了手術可以好轉再出血的風險和相關癥狀。他們認為可切除的病人應該考慮手術切除。

　　然而，約53%的患者術后神經(jīng)癥狀加重，36%的患者出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙并長期存在，28%的患者出現(xiàn)圍手術期并發(fā)癥。Gross A等人進行的一項薈萃分析包括68項研究，涉及1390例腦干CA的外科治療，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性殘疾率為14%，病死率為1.5%?？偳谐蕿?1%，62%的部分切除患者有再出血，病死率為6%。

　　因此，作者建議術前對腦干CA患者進行適當評估，建議僅手術切除淺表(接近pia)出血病灶。顱底入路可以降低腦干病變手術切除的難度。影像導航、神經(jīng)電生理檢測、激光輔助技術等多種技術的聯(lián)合應用可以提高手術切除效果。然而，沒有對照研究證明某種方式的不同效果。

　　Tanaris等人保守治療了15例腦干CA患者，并對6例患者進行了手術治療。他們發(fā)現(xiàn)，在79.7個月的隨訪中，兩組之間通過蘭金評分評估的神經(jīng)功能沒有差異。

　　因此，在沒有前瞻性隨機研究的情況下，建議采用個體化原則對患者進行治療。Issam A.Awad等對CA的手術治療提出了一些共識，其中部分涉及腦干CA和放射外科治療:不建議手術切除無癥狀CA，是位于功能區(qū)、深部腦組織、腦干或脊髓的病變，對于多發(fā)無癥狀病變，也不建議手術切除。

　　(三級、二級證據(jù))；對于有癥狀或既往出血的深部CA，但手術致殘和死亡的風險相當于患病生存5-6年的風險，可考慮手術切除。(ⅱB類，B級證據(jù))；對于二次癥狀性出血的腦干CA，在評估術后早期殘疾和死亡的風險以及對生活質量的影響后，可以考慮完全切除，因為這些病變的病程更具侵襲性(IIb類，B級證據(jù))；對于腦干或脊髓CA的單一致殘性出血，它不是手術的有力指征。(IIb類，C級證據(jù))；對于位于重要功能區(qū)的CA病變，當出現(xiàn)癥狀性出血且手術風險不可接受時，可考慮放射外科治療。(IIb類，B級證據(jù))；對于無癥狀CA、可切除CA和家族性CA(因為可能產(chǎn)生新的病變)不建議進行放射外科手術(III類，C級證據(jù))；

　　對于腦干CA，手術與否更多取決于病變是否位于軟腦膜表面附近。雖然手術是一種合適的治療方法，但它不是深度無癥狀或輕度癥狀性CA的優(yōu)選治療方法。

　　4.4放射外科治療

　　4.4.1放射外科對出血率的影響

　　較初，SRS被提議作為位于腦實質深處且難以手術切除的侵襲性腦干CA病變的治療選擇。CA治療后，血管造影和影像學檢查均不能證實血管結構的閉塞。因此，目前的研究主要集中在減少SRS治療后的出血。大多數(shù)隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受SRS治療2年后，出血率下降。但兩者之間的因果關系很難確定，因為有學者認為，在CA的自然史中，出血2年后，出血率也有下降的趨勢。

　　伽瑪?shù)吨委熌X干癌的研究包括68例患者。Monaco等人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年的隨訪，放射外科可以將年出血率從32%降低到1.3%。Lunsford等人也報道了放射外科手術可以在2年后將出血率從32%降低到1%。如前所述，在一次出血后2年，本發(fā)明可以降低CA出血的風險。因此，放射外科手術后的陽性結果可能只能反映這些病變的自然病程。使用放射外科治療CA仍有爭議。

　　為了研究SRS治療后出血率的具體變化，學者們進行了進一步的研究。Lunsford等人報道了使用SRS治療103例單一癥狀性CA的治療效果。在17年的隨訪中，治療后前2年的年出血率為10.8%，隨后降至1.1%。

　　納入4項研究的178例SRS治療的腦干CA的薈萃分析顯示，SRS治療后，CA出血風險的降低具有統(tǒng)計學意義。謝菲爾德國家伽瑪?shù)吨行牡劝l(fā)現(xiàn)，在接受SRS治療后的前2年內，高危組的年出血率從30%下降到15%，之后又下降到2.4%。

　　腦干CA的另一項研究在大多數(shù)情況下。在16年的隨訪期內，SRS治療后的前2年內，出血率從治療前的39%降至9.7%。在隨后的隨訪期內，有2例患者出現(xiàn)新的出血，說明SRS生物效應后的再出血率約為0.56%。在另一項伽瑪?shù)吨委烠A的薈萃分析中，大部分病灶位于腦深部組織，是腦干。

　　研究發(fā)現(xiàn)，GKRS治療前后出血率的總RR為6.08，表明GKRS治療后CA的出血率降低。治療前出血率和治療后前2年內出血率的總RR為3.30。比較治療前的出血率和治療2年后的出血率，總RR為12.13。這表明在治療后的前2年和2年后，出血率有所下降。2年內和2年后出血率無差異(RR:2.81)。因此，我們有理由相信，在SRS治療后，腦干CA出血的概率在持續(xù)降低。

　　這些研究是回顧性研究，因此存在自然選擇偏差:這些患者在出血后進入研究隊列。治療前的觀察期很短，這使得治療前的出血率往往更高。治療前出血率的不確定性使得RR的測量和解釋缺乏可信度。

　　因為SRS治療前出血率的計算是研究SRS是否真的降低出血率的關鍵參數(shù)。目前，放射外科治療CA的局限性是病例少，隨訪時間短，與未治療的腦干CA缺乏比較。然而，對單隊列研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析使我們對SRS在腦干CA治療中的作用有了更好的理解。SRS仍然是不可手術或高危腦干CA的良好治療選擇之一。

　　4.4.2放射外科并發(fā)癥

　　SRS治療后長期神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率因疾病部位而異。位于腦干或腦組織深部的CA發(fā)生率為0%~59%。Lunsford等人報告說，該隊列中的殘疾率為13.5%。因此，腦干CA放射外科治療的受到質疑。放射外科較常見的相關并發(fā)癥是神經(jīng)功能缺損，包括頭痛、頭暈、面癱、頭暈、四肢無力、面部麻木、復視、構音障礙等。CA周圍實質內的含鐵血黃素是一種潛在的放射增敏劑，可能是并發(fā)癥增加的原因。SRS的并發(fā)癥發(fā)生率與輻射劑量有關。在大多數(shù)研究中，平均邊緣劑量小于16Gy。然而，能夠產(chǎn)生治療效果并降低輻射損傷發(fā)生率的較佳劑量目前尚不清楚。研究表明，低劑量(13Gy)SRS照射可以確定良好的治療效果。

　　4.4.3放射外科治療的時機

　　較近，一項研究對一次出血和復發(fā)性腦干CA的SRS治療進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)兩組的年出血率沒有差異。自然史表明，在不止一次出血后接受治療的患者病情更糟。因此，有學者建議一次出血后盡快行放射外科治療。由于反復出血導致的致殘率是累積性的，目前放療引起的不良反應率很低，有學者主張早期治療。

　　4.4.4放射外科治療后的病理變化

　　有文獻記載，放射治療可引起動靜脈畸形和血管壁增厚及玻璃樣變性。放療后切除的CA也可見同樣的放射性血管病變。Gewirtz對8例放療后1~10年因再出血而切除的CA進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)受照病灶有特異性纖維蛋白樣壞死，但無一病灶完全形成血栓。研究發(fā)現(xiàn)，在SRS治療5年后切除的病灶中，75%的病灶被閉塞，而體積沒有任何變化。這些標本來自放療后仍有癥狀的病灶。因此，認為沉默病灶治療后可能完全閉塞是合理的。另一種假設是，即使沒有完全閉塞，病變外壁的瘢痕樣增厚和低壓病變穩(wěn)定的足可以防止病變再次出血。由于缺乏合適的方法來證實GKRS治療后CA的病理變化，因此發(fā)病時間和治療后的病理變化尚未得到證實。

　　5.總結

　　隨著腦成像技術的進步、劑量規(guī)劃軟件系統(tǒng)的完善、劑量傳遞的優(yōu)化，SRS治療腦干CA正變得更加合適和順利；對于無癥狀的病變，為了進一步減少病變出血Opportunity避免由此引起的嚴重神經(jīng)功能障礙，除非病變較大且位于更重要的部位(延髓)，否則可采用早期主動SRS治療；對于有癥狀的病變，應治療，較低劑量可達到較好的治療效果:在劑量規(guī)劃時，應盡可能將含鐵血黃素環(huán)排除在靶區(qū)之外，可降低并發(fā)癥風險；而對于部位淺表、反復出血的病灶，應手術治療。

　　未來研究的重點是對大量患者進行前瞻性研究，并對SRS為腦干CA治療優(yōu)選的患者進行長期隨訪。