孟德爾隨機化理論支持肥胖是腦膜瘤的危險因素

發(fā)布時間：2021-10-22 11:16:41 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

腦膜瘤是較常見的腦腫瘤，大約影響1%的成年人一。盡管腦膜瘤的死亡率通常較低，但這種疾病的發(fā)病率很高。到目前為止，對腦膜瘤的病因?qū)W基礎(chǔ)知之甚少，很少有明確的發(fā)病危險因素。人們越來越認識到，肥胖和肥胖相關(guān)的特

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　　腦膜瘤是較常見的腦腫瘤，大約影響1%的成年人一。盡管腦膜瘤的死亡率通常較低，但這種疾病的發(fā)病率很高。

　　到目前為止，對腦膜瘤的病因?qū)W基礎(chǔ)知之甚少，很少有明確的發(fā)病危險因素。人們越來越認識到，肥胖和肥胖相關(guān)的特征，如體重指數(shù)(身體質(zhì)量指數(shù))，是乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎癌和胰腺癌等常見癌癥的風(fēng)險因素四。然而，觀察性流行病學(xué)研究提供了不一致的證據(jù)，證明肥胖和肥胖相關(guān)的特征是腦膜瘤的危險因素。此外，與許多癌癥相反，一些研究報告了高血糖、2型糖尿病和腦膜瘤風(fēng)險之間的反比關(guān)系。然而，這種觀察性流行病學(xué)研究可能會受到反向因果關(guān)系的影響，使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。

孟德爾隨機化理論支持肥胖是腦膜瘤的危險因素

　　孟德爾隨機化(MR)使用遺傳變異作為工具變量(IVs)來評估暴露(如生活方式相關(guān)或環(huán)境風(fēng)險因素)和結(jié)果(如疾病風(fēng)險)之間的因果關(guān)系。這些基因變異代表了暴露的無根據(jù)的標記，只要這些工具不通過替代機制與疾病風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。由于這些遺傳變異在受孕時是隨機分配的，它們不受反向因果關(guān)系的影響，因此磁共振代表了一種與傳統(tǒng)觀察流行病學(xué)研究正交的方法。如果磁共振的假設(shè)沒有被違反，那么遺傳工具和感興趣的結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)表明了接觸和結(jié)果之間的因果關(guān)系。磁共振和隨機對照試驗之間有相似之處，因為在受孕時隨機分配變異同樣規(guī)避了觀察流行病學(xué)研究的一些限制。

　　許多遺傳儀器只能解釋一小部分暴露變異，因此，磁共振框架已經(jīng)被開發(fā)出來，當估計接觸對結(jié)果的因果效應(yīng)時，它考慮了多種遺傳變異。在多單核苷酸多態(tài)性方法中考慮的每個額外的獨自單核苷酸多態(tài)性(SNP)提供了關(guān)于因果關(guān)系的進一步信息，并且組合全部合適的遺傳工具從而提供了對因果效應(yīng)的更精確的估計。

　　為了加深我們對腦膜瘤病因的理解，我們實施了一項基于數(shù)據(jù)的廣義孟德爾隨機化(GSMR)來評估11個關(guān)鍵肥胖相關(guān)性狀和腦膜瘤風(fēng)險之間的因果關(guān)系。這種多單核苷酸多態(tài)性磁共振方法通常比其他基于匯總數(shù)據(jù)的磁共振方法更強大。此外，GSMR可以解釋單核苷酸多態(tài)性之間的連鎖不平衡。我們從外部全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中確定了每種肥胖相關(guān)性狀的遺傳工具。使用這些遺傳工具結(jié)合較近GWAS腦膜瘤薈萃分析的關(guān)聯(lián)統(tǒng)計，我們估計了每種特征對腦膜瘤風(fēng)險的因果效應(yīng)。

　　討論

　　雙胞胎和家族研究為肥胖相關(guān)性狀的較大遺傳影響提供了強有力的證據(jù)，身體質(zhì)量指數(shù)的遺傳力估計在50%到90%之間，剩下的變異歸因于環(huán)境影響。在我們的分析中，與11個肥胖相關(guān)性狀相關(guān)的遺傳標記被用作這些性狀的替代物。

　　至于常見的癌癥，越來越多的證據(jù)表明，肥胖會增加患多發(fā)性骨髓瘤等少見腫瘤的風(fēng)險，引發(fā)了人們的猜測，即肥胖及其相關(guān)特征提供了一個支持腫瘤發(fā)生的環(huán)境。如前所述，觀察性流行病學(xué)研究提供了關(guān)于肥胖是否影響腦膜瘤發(fā)展風(fēng)險的混合證據(jù)。在一些研究中，糖尿病和空腹血糖水平被認為與腦膜瘤風(fēng)險呈負相關(guān)。然而矛盾的是，在一項研究中，抗糖尿病治療被報道與腦膜瘤風(fēng)險正相關(guān)。肥胖和肥胖相關(guān)特征與腦膜瘤風(fēng)險關(guān)聯(lián)的建議機制包括慢性炎癥、脂肪因子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)增加、胰島素信號傳導(dǎo)和胰島素樣生長因子(IGF)信號傳導(dǎo)。肥胖與較高的IGF-1循環(huán)水平有關(guān)，已知該水平可控制細胞凋亡并刺激腫瘤生長。在腦膜瘤中也觀察到IGF信號系統(tǒng)成分的高表達，表明這些蛋白質(zhì)在這些腫瘤的發(fā)展中起作用。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子leptin和leptin受體已被證明在患者來源的腦膜瘤細胞系的增殖和存活中是重要的。高身體質(zhì)量指數(shù)個體的瘦素激素濃度較高，為肥胖與腦膜瘤風(fēng)險的關(guān)聯(lián)提供了一種替代或補充機制。盡管肥胖相關(guān)特征的長期代謝后果復(fù)雜，但這些機制與肥胖對癌癥風(fēng)險的一般影響是一致的。

　　雌激素途徑也為肥胖和某些癌癥(包括乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)之間的關(guān)系提供了生物學(xué)解釋。雌激素與大腦中的IGF相互作用與男性相比，這種激素因素可能是女性腦膜瘤風(fēng)險增加兩倍的原因。激素替代療法和口服避孕藥的使用。然而，與腦膜瘤風(fēng)險不一致。在乳腺癌中，用初潮和更年期的年齡來衡量，一生中接觸雌激素的時間越長，患病風(fēng)險就越高38。然而，已報道的終生雌激素暴露與腦膜瘤風(fēng)險之間的聯(lián)系并不一致，表明激素暴露、肥胖和腦膜瘤風(fēng)險之間存在復(fù)雜的關(guān)系。

　　我們的磁共振分析提供了肥胖，特別是高身體質(zhì)量指數(shù)和體脂百分比與腦膜瘤風(fēng)險之間因果關(guān)系的證據(jù)。使用磁共振來識別環(huán)境因素和疾病風(fēng)險之間的因果關(guān)系的一個優(yōu)點是，在受孕時隨機分配遺傳變異避免了反向因果關(guān)系，這在以前的觀察性流行病學(xué)研究中可能有偏差的因果估計。MR-Egger對每一個肥胖相關(guān)性狀的分析都沒有發(fā)現(xiàn)由方向性多效性引起的偏差。因此，雖然我們不能排除混雜因素(如2型糖尿病藥物使用)可能對因果估計產(chǎn)生某些影響的可能性，但它們不太可能是偏見的實質(zhì)性來源。一些潛在的弱儀器偏差通過身體質(zhì)量指數(shù)、骨密度、體脂百分比、DBP、SBP、總膽固醇和腰圍的低(%3C10)一階段F-統(tǒng)計進行量化，F(xiàn)-統(tǒng)計分別為0.9、2.0、1.6、1.7、1.6、4.6和1.6。然而，空腹血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯的F-統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，這些都是強IVs，各自的值為13.0、13.7、12.3、11.2，因此不太可能受到弱儀器偏差的影響。

　　然而，我們的研究在檢測某些肥胖相關(guān)特征的因果效應(yīng)方面能力有限。特別是，我們的研究在確定DBP、空腹血糖和總膽固醇的ORs為0.67或1.50時，功效不到80%。因此，在這項研究中對這些特征的無效結(jié)果的解釋是有限的，因為不能排除這些特征和腦膜瘤風(fēng)險之間的適度關(guān)聯(lián)。

　　總之，我們的分析提供了進一步的證據(jù)，表明較高的身體質(zhì)量指數(shù)和體脂百分比是腦膜瘤的危險因素。