脊索瘤因其位于顱底深處且具有顯著的局部侵襲性，成為治療上較具挑戰(zhàn)性的腫瘤類(lèi)型之一。手術(shù)的切除范圍(EOR)被認(rèn)為是決定患者預(yù)后的重要因素。但是，由于腫瘤深藏于顱底，周?chē)h(huán)繞著關(guān)鍵的解剖結(jié)構(gòu)，要達(dá)到完全切除(GTR)的目標(biāo)十分困難。此外，考慮到顯微鏡下的浸潤(rùn)，對(duì)于斜坡和顱頸交界區(qū)(CVJ)的脊索瘤來(lái)說(shuō)，實(shí)現(xiàn)R0切除(即顯微鏡下瘤周1mm以上無(wú)腫瘤細(xì)胞)也具有挑戰(zhàn)性困難。而盡管高劑量的輔助放療(RT)已經(jīng)證明能夠提升患者的生存質(zhì)量，但是即使在較大限度地切除腫瘤后輔以質(zhì)子束放療(PBRT)，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，5年和10年的無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)分別只有65%和32%。

　　在過(guò)去的二十年間，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路(EEAs)取得了顯著的技術(shù)發(fā)展，已成為治療顱底脊索瘤(SBCs)的常用入路之一。針對(duì)那些通常以斜坡區(qū)域?yàn)楹诵牡哪[瘤，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路提供了一個(gè)合理的方案，相較于傳統(tǒng)的開(kāi)顱手術(shù)(OA)，它往往能夠?qū)崿F(xiàn)更徹底的腫瘤切除，并有效降低術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率。盡管如此，在手術(shù)過(guò)程中腦脊液泄露的風(fēng)險(xiǎn)依然較高，可能會(huì)引起嚴(yán)重的感染并發(fā)癥。此外，對(duì)于海綿竇、中顱窩底、巖尖、頸靜脈孔以及顱頸交界區(qū)下方外側(cè)的腫瘤，進(jìn)行手術(shù)依然存在較大的技術(shù)挑戰(zhàn)。

　　由于顱底脊索瘤的罕見(jiàn)性，關(guān)于它的理想治療策略和方法選擇仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話(huà)題，目前只有少量的大型回顧性研究。這種腫瘤的高復(fù)發(fā)率、手術(shù)的高難度，以及相關(guān)大型研究的稀缺性，都凸顯了確立有效治療策略的緊迫性。INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下世界神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)顱底手術(shù)委員會(huì)前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”)及其神經(jīng)外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)1991年至2020年間在巴黎Lariboisiere大學(xué)醫(yī)院接受手術(shù)治療的斜坡和顱頸交界區(qū)脊索瘤患者進(jìn)行了回顧性分析，并整理出他們?cè)谶@29年間治療此類(lèi)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表。這項(xiàng)研究主要圍繞以下三個(gè)核心內(nèi)容展開(kāi)：影響手術(shù)切除范圍的相關(guān)因素、分析影響患者生存率的預(yù)測(cè)因子，以及比較內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)與開(kāi)顱手術(shù)的效果差異。

福教授發(fā)表于《Journal of Neurosurgery》期刊上的論文《Management strategies in clival and craniovertebral junction chordomas: a 29-year experience》(斜坡和顱頸交界區(qū)脊索瘤的管理策略：29年經(jīng)驗(yàn)分享)

　　許多大型研究常常受到隨訪時(shí)間的制約，而福教授領(lǐng)銜的該系列研究的優(yōu)勢(shì)在于，它是在一個(gè)多學(xué)科顱底治療中心進(jìn)行的，這些患者由既擅長(zhǎng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)又精通開(kāi)顱手術(shù)的神經(jīng)外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)治療，且具有長(zhǎng)期而持續(xù)的隨訪過(guò)程(平均隨訪時(shí)間為59.2個(gè)月)。

　　研究結(jié)果

　　在過(guò)去的29年間，210名患者共接受了265次手術(shù)，其中123次為開(kāi)顱手術(shù)(占比46.4%)，142次為內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)(占比53.6%)?；颊叩?年無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率分別為52.1%和75.1%。

　　相較于開(kāi)顱手術(shù)，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路在上斜坡和中斜坡腫瘤患者中的應(yīng)用更為頻繁，切除范圍更廣，且新發(fā)神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更低。內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)后腦脊液滲漏的總發(fā)生率為14.8%。

　　硬脊膜內(nèi)侵犯、腦干接觸關(guān)系、海綿竇侵犯、大動(dòng)脈包裹、巖尖侵犯，以及腫瘤體積較大，均與切除范圍較小顯著相關(guān)。

　　完全切除腫瘤和Ki-67標(biāo)記指數(shù)小于6%被認(rèn)為是延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。術(shù)后放療則與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存率獨(dú)立相關(guān)。

　　既往手術(shù)史與較低的切除范圍和內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)后較高的腦脊液滲漏風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但與首次手術(shù)相比，無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率并未顯著下降。既往放療史與較差的治療結(jié)果相關(guān)，無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率均較低。

　　研究結(jié)論

　　這項(xiàng)大型研究表明，在采取放療措施之前，應(yīng)在專(zhuān)業(yè)的多學(xué)科顱底治療中心力求實(shí)現(xiàn)腫瘤的全切除。為了獲得理想的手術(shù)成效，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路應(yīng)被當(dāng)作治療上斜坡和中斜坡病變的較優(yōu)方案，而開(kāi)顱手術(shù)依然是處理大型復(fù)雜脊索瘤的關(guān)鍵手段。

　　1. 開(kāi)顱手術(shù)、內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路、“雙鏡聯(lián)合"，29年間的手術(shù)理念如何演變?

　　腫瘤的完全切除被認(rèn)為是脊索瘤預(yù)后中的關(guān)鍵因素。然而，在確保患者生活質(zhì)量的前提下，就顱底脊索瘤手術(shù)中如何實(shí)現(xiàn)較佳切除范圍一題，學(xué)界仍存在分歧。許多開(kāi)顱手術(shù)入路均可達(dá)到斜坡區(qū)域，但它們大多需要在關(guān)鍵的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)之間和周?chē)M(jìn)行操作以抵達(dá)病變，這可能解釋了開(kāi)顱手術(shù)與內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路相比術(shù)后神經(jīng)功能缺損率更高。與許多其他醫(yī)院一樣，我們神經(jīng)外科在21世紀(jì)初期引入了內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路，主要針對(duì)位于上斜坡和中斜坡的脊索瘤。

　　下圖呈現(xiàn)了29年來(lái)斜坡及顱頸交界區(qū)脊索瘤的分類(lèi)及手術(shù)入路的演變。

　　圖A根據(jù)沿斜坡的矢狀位置對(duì)脊索瘤進(jìn)行分類(lèi)，并呈現(xiàn)了對(duì)應(yīng)病例的比例。上斜坡脊索瘤起源于鞍底以上，中斜坡脊索瘤起源于鞍底和蝶竇底之間，下斜坡脊索瘤起源于蝶竇底至顱頸交界區(qū)。

　　表C在圖A分類(lèi)的基礎(chǔ)上，展示了三個(gè)不同時(shí)期(1991-2006年、2007-2015年、2016-2020年)手術(shù)入路的演變過(guò)程。在最近兩個(gè)時(shí)期，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路成為治療上斜坡和中斜坡脊索瘤的較好方法。而對(duì)于位于下斜坡或顱頸交界區(qū)的脊索瘤，自2016年起，開(kāi)顱手術(shù)成為了主要的手術(shù)方式。

　　2. 內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路VS開(kāi)顱手術(shù)

　　內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路為手術(shù)提供了一條直達(dá)中線的路徑，利用天然的鼻腔和鼻副腔即可抵達(dá)斜坡和顱頸交界區(qū)，而無(wú)需在到達(dá)腫瘤前繞過(guò)重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)。此外，通過(guò)采用可彎曲的內(nèi)鏡，還可以達(dá)到橫向延伸，從而能夠保留常因腫瘤壓迫而移位的顱神經(jīng)。

　　憑借其較高的切除率和較低的神經(jīng)損傷率，福教授的研究證實(shí)了內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路相比開(kāi)顱手術(shù)在治療這些腫瘤時(shí)的安全性和優(yōu)勢(shì)。盡管如此，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路更傾向于用于小型脊索瘤的治療，如下表，大型腫瘤的體積限制了其切除的徹底性。對(duì)于明顯向兩側(cè)和硬膜內(nèi)擴(kuò)展的大型腫瘤，尤其是那些難以通過(guò)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路觸及且根治性切除率較低的腫瘤，開(kāi)顱手術(shù)仍然是一種有價(jià)值的治療手段。

影響切除程度的潛在因素

　　福教授針對(duì)顱頸交界區(qū)脊索瘤的治療策略進(jìn)行了創(chuàng)新性調(diào)整。在2007年至2015年期間，他采用了“全內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路策略”，而該策略在實(shí)踐中易引發(fā)嚴(yán)重的鼻部并發(fā)癥和腦脊液滲漏風(fēng)險(xiǎn)。所以，他此后轉(zhuǎn)而選擇一種更為均衡的方法，同時(shí)結(jié)合開(kāi)顱手術(shù)與內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路。

　　在處理延伸至C2及以下的脊索瘤時(shí)，他通過(guò)前外側(cè)入路，并在內(nèi)鏡輔助下，有效地從下斜坡、中斜坡及對(duì)側(cè)切除腫瘤。

　　針對(duì)擴(kuò)展至髁突或頸椎C1和C2段側(cè)塊的大型顱頸交界區(qū)病變，后外側(cè)入路是一種有益的手術(shù)方案，它使得在同一手術(shù)過(guò)程中固定顱頸交界區(qū)成為可能。同時(shí)，在內(nèi)鏡的輔助下，后外側(cè)入路也能夠切除斜坡、C2以及椎前間隙的病變延伸。在2016至2020年間，該方法逐漸成為治療下斜坡/顱頸交界區(qū)脊索瘤的更頻繁選擇。

　　對(duì)于主要位于巖斜區(qū)，并向頸內(nèi)動(dòng)脈側(cè)面和中顱窩擴(kuò)展的硬膜內(nèi)脊索瘤，巖前后聯(lián)合入路則被視為內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路的一種有效替代，它提供了對(duì)腫瘤的多角度視野，并允許在顯微鏡下更精確地控制中樞神經(jīng)和血管。

　　因此，內(nèi)鏡與顯微鏡的聯(lián)合手術(shù)被認(rèn)為是一種能夠?qū)崿F(xiàn)硬膜外和硬膜內(nèi)巨大脊索瘤較大程度安全切除的策略。

　　3. 顱底脊索瘤手術(shù)的主要挑戰(zhàn)：預(yù)防腦脊液漏

　　腦脊液漏是顱底脊索瘤手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，尤其是在采用內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)后，其發(fā)生率介于0%至35.3%之間。在本研究中，腦脊液漏的總發(fā)生率為12.1%，其中內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路的發(fā)生率為14.8%。預(yù)防腦脊液滲漏是顱底脊索瘤手術(shù)面臨的主要難題，因?yàn)樗鼤?huì)增加腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能導(dǎo)致較高的發(fā)病率和死亡率。

　　盡管內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路組的腦脊液漏率較高(16.8%對(duì)比12.2%)，但與其它研究報(bào)道相符，這一差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，這可能歸因于內(nèi)鏡鼻內(nèi)顱底重建技術(shù)的隨時(shí)間變化的進(jìn)步。近年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)，在特定病例中，采用Cavallo等人提出的3F技術(shù)(Fat, Flap, Flash)后，即在手術(shù)入路的開(kāi)始和結(jié)束時(shí)采取有針對(duì)性的斜坡入路，包括切口和封閉鼻竇粘膜，并結(jié)合蝶竇開(kāi)顱術(shù)，腦脊液漏率有所降低(從21.1%降至11.3%)。值得注意的是，對(duì)于內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)，兩組患者中或硬膜內(nèi)延伸的患者發(fā)生腦脊液泄漏的風(fēng)險(xiǎn)較高，這被認(rèn)為是顱底重建失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　4. 影響切除范圍的因素

　　普遍認(rèn)為手術(shù)的切除范圍對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率有顯著影響。在本研究中，78.1%的患者成功實(shí)現(xiàn)了完全切除或近完全切除。如前文提到的，腫瘤體積、外側(cè)延伸(如海綿竇、巖尖)以及硬膜內(nèi)延伸都是實(shí)現(xiàn)完全切除的限制因素。腦干接觸和/或壓迫以及大動(dòng)脈的包裹，因會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，從而降低了完全切除的可能性。在無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全切除的情況下，殘留腫瘤通常位于血管或腦干附近，因切除風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，這些腫瘤往往“選擇性地”被保留在原位。

　　5. 治療理念的改變是否會(huì)影響切除范圍

　　盡管治療理念經(jīng)歷了從不惜一切代價(jià)追求根治性切除到更加注重維持生活質(zhì)量的溫和治療策略的轉(zhuǎn)變，福教授在29年的觀察中仍發(fā)現(xiàn)，三個(gè)不同時(shí)期間的切除范圍有了顯著的提升。在最初階段，鑒于多數(shù)病例無(wú)法接受質(zhì)子束放療，手術(shù)的目標(biāo)定位于實(shí)現(xiàn)完全切除。而在后期，隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路、術(shù)中監(jiān)測(cè)工具的引入以及閉合技術(shù)的改進(jìn)，在降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也提高了切除范圍。

　　6. 推薦“筷子技術(shù)”的原因

　　盡管實(shí)現(xiàn)完全切除仍是脊索瘤手術(shù)的核心目標(biāo)，但因內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路相關(guān)并發(fā)癥的顯著發(fā)病率，過(guò)去常被忽視的維護(hù)鼻腔生活質(zhì)量一方面，已成為如今的顱底神經(jīng)外科醫(yī)生所面臨的新挑戰(zhàn)。為提升患者的生活質(zhì)量，近年來(lái)，福教授團(tuán)隊(duì)在中線脊索瘤的治療中，除了采用有針對(duì)性的入路外，也傾向于使用單鼻孔“筷子技術(shù)”。這種方法使得手術(shù)醫(yī)生能夠在狹窄的通道中進(jìn)行操作，同時(shí)降低了與手術(shù)入路和血管化鼻中隔皮瓣相關(guān)的發(fā)病率。

　　7. 影響脊索瘤預(yù)后的因素

　　在本研究中，患者群體的5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別達(dá)到了52.1%和75.1%，而平均5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率則分別為59.2%和77.3%。

單變量分析用于評(píng)估影響無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的預(yù)后因素

多變量分析用于確定影響無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的預(yù)后因素

　　1)切除程度

　　在影響無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率改善的眾多預(yù)后因素中，切除范圍是十分關(guān)鍵的一個(gè)。盡管部分研究對(duì)根治性手術(shù)的效果表示懷疑，但多數(shù)研究仍然認(rèn)同“切除越徹底越好”的觀點(diǎn)。在本研究中，無(wú)論是單變量分析還是多變量分析，切除范圍都被證實(shí)是無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的積極影響因素。

　　2)術(shù)后輔助放療的應(yīng)用

　　在單變量分析中，術(shù)后輔助放療與無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的提升顯著相關(guān)，然而在多變量分析中，它僅與無(wú)進(jìn)展生存率的提升有關(guān)。特別是，與接受其他治療方式的病人相比，接受完全切除并輔以質(zhì)子束放療的患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率顯著提高。

　　C和D圖：展示了根據(jù)切除范圍和輔助放療情況繪制的Kaplan-Meier生存曲線，分別針對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率(C)和總生存率(D)。與其他治療策略相比，接受完全切除聯(lián)合質(zhì)子放療的患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率明顯更高。

　　E和F圖：展示了根據(jù)切除范圍(完全切除對(duì)比近完全切除/次完全切除)和質(zhì)子束放療情況繪制的Kaplan-Meier生存曲線，分別是無(wú)進(jìn)展生存率(E)和總生存率(F)。接受完全切除并隨后進(jìn)行質(zhì)子束放療的患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，相較于接受近完全切除/次完全切除后進(jìn)行質(zhì)子束放療的患者，顯示出更長(zhǎng)的生存期。

　　3)首次在多學(xué)科顱底中心治療的重要性

　　研究表明，在顱底中心接受全切除聯(lián)合質(zhì)子束放療的第一組患者的治療效果更佳。盡管如此，我們并未發(fā)現(xiàn)第一組與第二組在全切除加質(zhì)子束放療之間存在生存率的差異，這暗示在實(shí)施質(zhì)子束放療前，應(yīng)當(dāng)考慮在轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行二次手術(shù)，以進(jìn)一步嘗試達(dá)到完全切除。

　　展示了第1、2、3組患者的Kaplan-Meier生存曲線，分別針對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率(G)和總生存率(H)。

　　第1組：新診斷的患者;第2組：在其他機(jī)構(gòu)接受不完全切除手術(shù)，隨后在放療前轉(zhuǎn)院至該院的患者;第3組：復(fù)發(fā)患者，之前在其他機(jī)構(gòu)接受過(guò)放療、切除或活檢。

　　第1組的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率顯著優(yōu)于第3組，而與第2組相比則沒(méi)有顯著差異。

　　4)脊索瘤的病理亞型和相關(guān)分子標(biāo)志物

　　脊索瘤在生長(zhǎng)特性和侵襲性方面展現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。這種異質(zhì)性凸顯了在術(shù)前和術(shù)后識(shí)別具有預(yù)后意義的臨床、放射學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物，以評(píng)估脊索瘤侵襲性的重要性，這對(duì)于指導(dǎo)患者的治療分類(lèi)至關(guān)重要。

　　術(shù)前，腫瘤的生長(zhǎng)速度與無(wú)進(jìn)展生存率以及術(shù)后的Ki-67指數(shù)相關(guān)。近期，Zuccato等研究者首次利用基于血漿甲基化標(biāo)志物來(lái)鑒定脊索瘤的預(yù)后表觀遺傳亞型。

　　術(shù)后，通過(guò)免疫組織化學(xué)分級(jí)或生物分子標(biāo)記，如PBRM1突變、CDKN2A/2B純合缺失、1p36缺失等不良預(yù)后標(biāo)記，可以預(yù)測(cè)顱底脊索瘤的預(yù)后，并據(jù)此調(diào)整輔助治療策略。如果初次手術(shù)后的生物標(biāo)志物預(yù)示預(yù)后不良且手術(shù)未能完全切除，考慮到殘留腫瘤生長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)推薦進(jìn)行積極的補(bǔ)充手術(shù)，隨后進(jìn)行質(zhì)子束放療。

　　8. 顱底脊索瘤治療的未來(lái)展望

　　福教授提出，對(duì)于顱底脊索瘤的治療，應(yīng)當(dāng)采取更為個(gè)性化的策略，并重視患者的生活質(zhì)量。通過(guò)術(shù)前和術(shù)后對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的預(yù)測(cè)，可以為特定患者制定適宜的治療計(jì)劃，以減少不必要的治療和潛在并發(fā)癥，同時(shí)有效控制腫瘤。與此同時(shí)，輔助放療方案也可進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

　　鑒于手術(shù)效果的局限性、再次照射風(fēng)險(xiǎn)的提升，以及有效藥物治療的缺失，顱底脊索瘤的局部復(fù)發(fā)治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。隨著放療技術(shù)的最新進(jìn)展，如質(zhì)子治療、碳離子治療以及立體定向放射外科治療小范圍復(fù)發(fā)，再次放療成為了一種可行的選擇。然而，第一次與第二次放療之間的時(shí)間間隔以及較佳治療模式還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

　　此外，目前正在進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)中的靶向藥物治療，預(yù)計(jì)將在顱底脊索瘤的治療策略中扮演重要角色，特別是對(duì)于那些無(wú)法通過(guò)手術(shù)或放療治愈的局部或全身性疾病患者。

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