選擇要眼睛還是要孩子?

　　懷孕7個(gè)月時(shí)，突然看不見(jiàn)了，就醫(yī)查出垂體瘤。雖然是良性的，但是醫(yī)生回復(fù)讓我完全崩潰——等孩子足月生產(chǎn)、但是可能視力會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)失去或者直接做手術(shù)，但是孩子可能保不住。讓對(duì)于一個(gè)等待了7個(gè)月的準(zhǔn)媽媽太殘酷……雖然在保護(hù)孩子的情況下，也切除了腫瘤，然而術(shù)后1年復(fù)發(fā)了，究其原因，可能是沒(méi)切干凈。

　　垂體瘤復(fù)發(fā)后選擇放療，還能不能生孩子呀?

　　無(wú)功能垂體瘤一開(kāi)始切干凈了，一年后就復(fù)發(fā)了。二次手術(shù)殘留了，現(xiàn)在醫(yī)生建議放療。但是我還有生育需求，放療后還能正常懷孕生子嗎?復(fù)發(fā)后究竟該如何治療?

　　INC福教授垂體瘤部分案例

　　(點(diǎn)擊文章標(biāo)題可跳轉(zhuǎn)閱讀患者案例詳情)

　　?垂體瘤手術(shù)+放療后仍繼續(xù)生長(zhǎng)侵襲海綿竇，INC福教授不開(kāi)顱手術(shù)后3年沒(méi)有復(fù)發(fā)!

　　?較大垂體瘤耐藥又術(shù)后復(fù)發(fā)、面臨失明，還能再手術(shù)、拯救視力嗎?

　　?垂體瘤經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)就是微創(chuàng)?INC兩大國(guó)際教授：我們?cè)趺醋?

　　?國(guó)際提出者“筷子技術(shù)”神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)教授福洛里希脊索瘤/垂體瘤全切除案例

　　?不開(kāi)顱，從鼻子里也能“微創(chuàng)”切除垂體瘤

　　1. 良性垂體瘤，為什么還讓他們?nèi)绱梭@慌害怕?

　　垂體腺瘤是良性的，在大多數(shù)患者中生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，每年臨床相關(guān)腫瘤的發(fā)病率為4 - 7 / 10萬(wàn)。手術(shù)通常是對(duì)對(duì)視覺(jué)通路有壓迫的較大的無(wú)功能性腺瘤和除泌乳素瘤以外大多數(shù)功能性腫瘤的一線治療。由于解剖學(xué)的限制，一開(kāi)始手術(shù)時(shí)如果不能完全切除，在這些患者中，進(jìn)展或復(fù)發(fā)往往是不可避免的。不完全切除有很高的復(fù)發(fā)率，這取決于殘留病變的體積。此外，還會(huì)帶來(lái)激素分泌超量的一系列問(wèn)題。

　　各種類型的垂體大腺瘤可壓迫、浸潤(rùn)垂體及其周圍組織，引發(fā)垂體前葉激素分泌不足導(dǎo)致垂體前葉功能減退;壓迫視神經(jīng)、視交叉，引起視野缺損和視力減退;若腫瘤向兩側(cè)生長(zhǎng)，可包繞海綿竇，影響Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)及Ⅴ對(duì)顱神經(jīng)眼支功能，引起眼瞼下垂、瞳孔對(duì)光反射消失、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及面部疼痛等海綿竇綜合征表現(xiàn);垂體較大腺瘤可出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐和顱壓增高表現(xiàn)。部分垂體腺瘤可出現(xiàn)垂體卒中。

　　2. 垂體瘤復(fù)發(fā)VS再生長(zhǎng)一樣嗎?

　　腫瘤復(fù)發(fā)和再生長(zhǎng)有何不同?

　　腫瘤是否復(fù)發(fā)?

　　多數(shù)患者的腫瘤完全切除后不再?gòu)?fù)發(fā)，但仍有個(gè)別病例腫瘤再生長(zhǎng)，生長(zhǎng)的部位一般在原來(lái)腫瘤部位。一般術(shù)后一年復(fù)查1-2次，若無(wú)臨床癥狀及影像學(xué)異常，復(fù)查次數(shù)逐漸減少。

　　腫瘤是否再生長(zhǎng)?

　　嚴(yán)格來(lái)講，腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤再生長(zhǎng)定義不同，前者指手術(shù)將腫瘤已完全切除，以后顱內(nèi)又生長(zhǎng)同類腫瘤;后者系指手術(shù)將腫瘤部分切除，顱內(nèi)仍殘留一部分，以后殘瘤再生長(zhǎng)。這種情況復(fù)查次數(shù)較前者為多，因病情各異，復(fù)查次數(shù)、間隔時(shí)間根據(jù)具體情況而定，出現(xiàn)臨床不適癥狀或原有癥狀加重應(yīng)及時(shí)復(fù)查。經(jīng)過(guò)復(fù)查及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，給予及時(shí)治療。

　　3. 垂體瘤為什么易復(fù)發(fā)?

　　垂體術(shù)后5 - 10年復(fù)發(fā)的總風(fēng)險(xiǎn)在30% - 50%之間。根據(jù)術(shù)后MR影像，內(nèi)鏡系列手術(shù)中69%的患者，以及顯微鏡系列手術(shù)中64.5%的患者，在一開(kāi)始手術(shù)中完全切除腫瘤。即使在經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的完全切除垂體腺瘤的情況下，仍有長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Reddy等人報(bào)道，6.9%的完全切除患者平均復(fù)發(fā)時(shí)間為9.1年。重要的是，在這項(xiàng)研究中，20%的再生長(zhǎng)發(fā)生在10年的隨訪之后。很明顯，在這些病例中，單獨(dú)長(zhǎng)期和或許終身觀察是治療策略的選擇，有可能再次手術(shù)也會(huì)復(fù)發(fā)。

　　然而，不完全切除有很高的復(fù)發(fā)率;這取決于殘留病變的體積，15%的鞍內(nèi)殘留腫瘤在5年內(nèi)生長(zhǎng)，相比之下，51%的鞍外殘留腫瘤在5年內(nèi)生長(zhǎng)。這使得一些中心在有腫瘤殘留的區(qū)域采用常規(guī)的術(shù)后放療

　　腫瘤復(fù)發(fā)的因素有哪些?

　　①完整切除術(shù)的解剖學(xué)限制因素

　　能否完全切除腫瘤取決于多種因素，包括腫瘤的異質(zhì)性和侵襲性。許多放射影像學(xué)特征是手術(shù)結(jié)果不佳的標(biāo)志，如多葉的較大腺瘤、骨質(zhì)侵襲和海綿竇受累。對(duì)功能性和無(wú)功能性腺瘤(表1.圖1)兩者，改良Knosp分級(jí)是一個(gè)用來(lái)評(píng)估腫瘤切除率的有用的工具，它描述了腺瘤與頸動(dòng)脈的關(guān)系。

　　表1.垂體腺瘤改良Knosp分級(jí)

圖1 改良Knosp分級(jí)冠狀面MR成像(A) 0級(jí)，白線描繪頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)外側(cè)，(B) 1級(jí)，(C) 2級(jí)，(D) 3A級(jí)，(E) 3B級(jí)，(F) 4級(jí)。

　　②侵襲性垂體腺瘤難以全切

　　已證明，大多數(shù)垂體腺瘤表現(xiàn)出良性特征，多年來(lái)復(fù)發(fā)率緩慢，其自然史受手術(shù)切除的解剖學(xué)限制因素所支配。然而，有一些腺瘤亞型表現(xiàn)出快速?gòu)?fù)發(fā)和對(duì)治療的抵抗耐藥性。許多中心認(rèn)為Ki-67 為7% -10%更與臨床相關(guān)，可評(píng)估進(jìn)襲性行為。在目前的分類中，雖然Ki-67仍然是進(jìn)襲性行為的重要標(biāo)志，但沒(méi)有定義閾值，腫瘤侵襲(海綿竇或斜坡侵襲)的額外證據(jù)也應(yīng)被視為臨床進(jìn)襲性行為的標(biāo)志(表2)。

表2.進(jìn)襲性垂體腺瘤的影像標(biāo)志

　　重要的是，一些變異的腺瘤被發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的進(jìn)襲性臨床行為，包括稀疏顆粒性生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤，新的疾病實(shí)體多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤，以前稱為靜默性亞型3腺瘤(表3)。

表3.垂體瘤復(fù)發(fā)可能性

　　4. 垂體瘤復(fù)發(fā)后該怎么治療?術(shù)后再手術(shù)的重要意義?

　　復(fù)發(fā)性腺瘤的重復(fù)手術(shù)的作用還沒(méi)有得到很好的研究。由于視角的好轉(zhuǎn)，更好的照明，對(duì)關(guān)鍵神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)和正常垂體的識(shí)別的改進(jìn)，加上使用成角度內(nèi)鏡進(jìn)入海綿竇的能力，內(nèi)鏡方法的廣泛采用近期增加了對(duì)較大化腫瘤切除潛力的關(guān)注。顯微入路后腺瘤殘留率高的一個(gè)因素是有限的蝶鞍和鞍骨暴露，很難進(jìn)入鞍區(qū)和鞍上區(qū)域。內(nèi)鏡入路可廣泛切除鞍底，顯露海綿竇壁，借助擴(kuò)大入路可清楚地看到鞍上池和視覺(jué)器官。

　　然而，垂體術(shù)后在手術(shù)是具有挑戰(zhàn)性的，解剖結(jié)構(gòu)可能會(huì)被疤痕組織扭曲。原手術(shù)路徑和術(shù)區(qū)瘢痕形成，重要神經(jīng)血管與腫瘤粘連，腫瘤組織和垂體的界面有時(shí)難以分辨清楚，導(dǎo)致再次手術(shù)的難度明顯高于初次手術(shù)，是經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，再次手術(shù)會(huì)導(dǎo)致頸內(nèi)動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。

　　根據(jù)相關(guān)研究，術(shù)后再手術(shù)后的視力下降的風(fēng)險(xiǎn)更高，先前的放射治療可以使局部組織去血管化，導(dǎo)致對(duì)顱底重建，以防止術(shù)后腦脊液漏的選擇有限。此外，腫瘤殘留通常所在解剖位置不利，但在經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體中心，許多這樣的腺瘤可以在考慮其他治療方案之前，使用擴(kuò)大的內(nèi)鏡方法手術(shù)切除。這就強(qiáng)調(diào)了需要有專門的垂體外科醫(yī)生的三級(jí)垂體中心。表4列出了術(shù)后再手術(shù)的適應(yīng)證。

表4.術(shù)后再手術(shù)的指征

　　總的來(lái)說(shuō)，無(wú)論采用何種手術(shù)方式，術(shù)后再手術(shù)后的大體全切除率(GTR)都低于初次一期手術(shù)，術(shù)后再手術(shù)的全切除率為46.6%-53.5%，而初次一期手術(shù)的全切除率為69%-71%。表5總結(jié)了目前內(nèi)鏡下術(shù)后再手術(shù)療效的經(jīng)驗(yàn)。Do等報(bào)道61例接受內(nèi)鏡下術(shù)后再手術(shù)的患者。51.7%的患者達(dá)到大體全切除(GTR)。海綿竇受累占38%。

表5.目前關(guān)于對(duì)復(fù)發(fā)或殘留腺瘤內(nèi)鏡下術(shù)后再手術(shù)治療、放射影像學(xué)結(jié)果和并發(fā)癥的文獻(xiàn)(GTR，大體全切除;DI,尿崩癥)。

　　垂體瘤復(fù)發(fā)再手術(shù)的重要意義

　　雖然重復(fù)手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率略高于初次手術(shù)，但仍有相當(dāng)比例的功能性和無(wú)功能性腺瘤患者受益。因此，在腫瘤或生化復(fù)發(fā)的情況下，除非病人不適合手術(shù)，或者有解剖學(xué)原因限制了成功的可能性，原則是把重復(fù)手術(shù)作為一選擇。

　　5. 垂體放療的早期和晚期副作用?是否應(yīng)避免早期放療?

　　放射治療通常作為功能性和無(wú)功能性腺瘤的二線治療，應(yīng)用于控制腫瘤和實(shí)現(xiàn)生化緩解兩個(gè)方面。全部類型的放射治療的目的都是對(duì)(殘留或復(fù)發(fā)腫瘤)腫瘤大體體積照射合適的治療劑量，同時(shí)約束對(duì)周圍正常組織/結(jié)構(gòu)的劑量。

　　對(duì)于任何技術(shù)，使用輔助放射治療都需謹(jǐn)慎地權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究中垂體瘤放射治療可能會(huì)造成以下危害：

　?、僖暽窠?jīng)功能下降、視神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)：

　　視神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)在常規(guī)放療(RT)中為1% - 5%，而當(dāng)視神經(jīng)的劑量被約束在<10Gy時(shí),在SRS中為1% - 4%。 

　?、诖贵w功能減退：

　　據(jù)報(bào)道在10年以上80%會(huì)發(fā)生。不同的垂體軸表現(xiàn)出不同的放射敏感性，其中生長(zhǎng)激素缺乏癥占45%-全切，其次是促性腺激素缺乏癥(30%)、促性腺激素缺乏癥(25%)和促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥(22%)。旨在保留正常組織的現(xiàn)代放射治療技術(shù)(調(diào)強(qiáng)放療或SRS)似乎與垂體功能低下較低的發(fā)生率有關(guān)，垂體功能低下發(fā)生率在10%至40%之間。

　?、墼黾幽X血管事件和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)：

　　缺血性卒中尚未被報(bào)道為SRS治療的并發(fā)癥，但需要較長(zhǎng)的隨訪數(shù)據(jù)。

　?、苷T發(fā)繼發(fā)顱內(nèi)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)：

　　包括膠質(zhì)瘤、肉瘤或腦膜瘤。Minniti等報(bào)道，在20年，繼發(fā)腦瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)為2.4%。然而，SRS和PBT誘導(dǎo)繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

　　6. 垂體瘤如何治療?目前國(guó)際治療指南

　　在北美和歐洲有一些基于治療復(fù)發(fā)性垂體腺瘤和進(jìn)襲性腺瘤的指南。兩者的共同之處是建議這些腫瘤由專門的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行MDT治療(表6)。

表6.來(lái)自神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)(CNS)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ESE)的現(xiàn)行關(guān)于復(fù)發(fā)性垂體腺瘤管理的指南摘要。

　　神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)的指南是基于2級(jí)和3級(jí)證據(jù)，建議對(duì)術(shù)后殘留進(jìn)行早期放療(CRT或SRS)，以減少未來(lái)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。然而，他們承認(rèn)這一建議是基于有限的證據(jù)，并指出手術(shù)切除后放療的時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步研究。他們還重復(fù)切除作為復(fù)發(fā)或殘留腺瘤的主要干預(yù)手段，保留CRT或SRS針對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。

　　歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的進(jìn)襲性垂體瘤管理指南還建議在考慮其他的治療方案之前,由專家再次手術(shù),但建議只在在有進(jìn)襲性行為的臨床指標(biāo),如腫瘤侵襲性或ki-67高時(shí)，對(duì)初次手術(shù)后殘留進(jìn)行輔助RT。建議對(duì)記錄到有腫瘤生長(zhǎng)的進(jìn)襲性垂體瘤或垂體癌用替莫唑胺化療,雖然這是基于低質(zhì)量的證據(jù)。對(duì)于該病病程中的哪個(gè)階段應(yīng)考慮使用TMZ，也沒(méi)有建議。雖然這兩個(gè)指南都是基于低質(zhì)量的證據(jù)，但它們?yōu)槟壳暗淖龇ㄌ峁┝艘粋€(gè)框架。

　　7. 總結(jié)

　　進(jìn)襲性垂體瘤應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)，并專門制定治療方案。在大多數(shù)情況下，傾向于考慮早期重復(fù)手術(shù)，目的在較大限度地順利切除腫瘤，以對(duì)無(wú)功能腺瘤長(zhǎng)期保護(hù)視力和對(duì)功能性腺瘤達(dá)到生化緩解。在可能的情況下，目的是保持正常的垂體功能，避免放療，以減少長(zhǎng)期垂體功能減退的發(fā)生率和降低輻射暴露?；颊邔?duì)術(shù)后再手術(shù)的耐受性往往比對(duì)傳統(tǒng)的分割放射治療的好。在大多數(shù)無(wú)功能腺瘤中，復(fù)發(fā)率較低，復(fù)發(fā)間隔相對(duì)較長(zhǎng)，可以在一次觀察到明顯復(fù)發(fā)后再進(jìn)行手術(shù)?？紤]到功能性腺瘤非手術(shù)治療的低治愈率(泌乳素瘤除外)，再次手術(shù)提供了較好的內(nèi)分泌緩解機(jī)會(huì)。

　　復(fù)雜性的復(fù)發(fā)性垂體瘤應(yīng)在的垂體中心診治，從而得到更良好的預(yù)后。制定詳細(xì)周密的手術(shù)計(jì)劃是再次手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。根據(jù)既往手術(shù)情況、腫瘤影像學(xué)特征和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等綜合因素，決定經(jīng)蝶竇入路還是經(jīng)顱入路。經(jīng)蝶竇入路仍然是復(fù)發(fā)性腫瘤的優(yōu)選入路;經(jīng)顱入路則適用于切除廣泛累及前顱底、鞍旁和三腦室等處的較大垂體腺瘤。

　　進(jìn)襲性垂體瘤通常需要多模式治療和反復(fù)搶救性干預(yù)。可能會(huì)越來(lái)越多地使用替莫唑胺，且在病程中較早使用。然而，手術(shù)在減少腫瘤負(fù)荷和保持神經(jīng)功能方面起著關(guān)鍵作用，雖然再次垂體手術(shù)仍然具有挑戰(zhàn)性。

　　參考資料：

　　1.Caroline Hayhurst，et al.Current perspectives on recurrent pituitary adenoma: The role and timing of surgery vs adjuvant treatment

　　2.中國(guó)復(fù)發(fā)性垂體腺瘤診治專家共識(shí)(2019)

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