小兒低度惡性膠質(zhì)瘤的質(zhì)子治療

發(fā)布時間：2020-06-24 16:10:59 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

低度惡性膠質(zhì)瘤腦瘤是兒童中較常見的腦瘤。這些腫瘤的治療取決于幾個因素，包括患者因素(如患者年齡和共病)和疾病特征(如腫瘤位置和組織學(xué)亞型)。選擇治療方法需要仔細(xì)考慮較小化手術(shù)、化療和放療的晚期毒性。治療副作用

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　　低度惡性膠質(zhì)瘤腦瘤是兒童中常見的腦瘤。這些腫瘤的治療取決于幾個因素，包括患者因素(如患者年齡和共病)和疾病特征(如腫瘤位置和組織學(xué)亞型)。選擇治療方法需要仔細(xì)考慮較小化手術(shù)、化療和放療的晚期毒性。治療副作用可能是長期性的或威脅生命的，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙、神經(jīng)功能缺損、神經(jīng)血管損害、神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷和二惡性腫瘤。手術(shù)，放射治療和化學(xué)療法可用作單獨療法或組合療法，根據(jù)設(shè)置提供不同的治療比例。因此，建立理想的治療選擇和測序在歷史上一直是一個有爭議的領(lǐng)域，提出的挑戰(zhàn)因分子靶標(biāo)的出現(xiàn)而變得更加復(fù)雜。

腦瘤出國質(zhì)子治療

　　若干研究試圖通過選擇性地避免輻射、有系統(tǒng)地縮小目標(biāo)體積和使用前沿的輻射技術(shù)來減輕晚期輻射毒性的影響。在這些放射技術(shù)中，質(zhì)子治療特別有前途，因為它可以減少靶區(qū)以外正常組織的中低輻射劑量。因此，根據(jù)美國放射腫瘤學(xué)協(xié)會模型政策，兒童LGGs（低級別膠質(zhì)瘤）被認(rèn)為是質(zhì)子治療的“1組”適應(yīng)癥，已成為國際范圍內(nèi)三常見的兒童腦瘤種。

　　盡管如此，較近只有描述病人結(jié)局的小型異質(zhì)性研究被發(fā)表。鑒于對兒童LGGs放射治療方式進(jìn)行隨機(jī)研究的可能性很低，結(jié)果研究繼續(xù)幫助確定質(zhì)子治療相對于其他技術(shù)的治療比例，并完善其相對于手術(shù)和化療的治療價值。

　　低級別膠質(zhì)瘤質(zhì)子治療相關(guān)研究報告

　　2006年9月至2018年8月一項關(guān)于質(zhì)子治療的研究，1624名兒童患者(年齡≤21歲)接受了質(zhì)子治療。174名兒童患者被確診為非轉(zhuǎn)移性LGG，并進(jìn)行了至少6個月的潛在隨訪。接受過放射治療的患者被排除在外。腫瘤的總體體積是由放射治療時的總體疾病來確定的。臨床目標(biāo)體積(CTV)的定義是腫瘤總體積+5mm，必要時可以進(jìn)一步修改，以覆蓋較初與腫瘤接觸的全部表面。用于規(guī)劃目標(biāo)體積(PTV)的擴(kuò)展為均勻的3mm，用于日常圖像引導(dǎo)。標(biāo)準(zhǔn)的處方劑量是54 GyRBE。然而，在2012年6月，機(jī)構(gòu)治療指南被修改為對脊髓或腦干LGG的兒童分娩50.4 GyRBE。2016年6月，該劑量修改范圍擴(kuò)大到全部≤5歲的兒童。129名患者(74%)接受了54戈瑞。

　　輻射計劃的主要目標(biāo)是確保整個CTV被標(biāo)稱劑量的99%覆蓋，整個PTV被標(biāo)稱劑量的95%覆蓋。目標(biāo)覆蓋范圍逐例修改，以限制腦干、脊髓或視交叉的劑量。全部患者均采用雙散射質(zhì)子計劃治療。

　　58%的腫瘤為WHO1級，30%為WHO2級。常見的組織學(xué)是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(47%)。常見的腫瘤亞位點是間腦/視神經(jīng)通路(52%)，腦干(16%)，以及小腦(13%)。較初診斷時的中位年齡為6.3歲(范圍0.3-20.4歲)。

　　疾病控制結(jié)果

　　中位隨訪時間為4.4年(范圍0.5-11.4)，5年精算無進(jìn)展生存總生存率分別為84%(95%可信區(qū)間，77%-89%)和92%(95%可信區(qū)間，85%-95%)圖2)。在21例、2例和1例患者中，進(jìn)展的一個部位分別是局部的、轉(zhuǎn)移的或同時的。5年精算局部控制率為85%(95%置信區(qū)間，78%-90%)。我們沒有觀察到任何邊緣復(fù)發(fā)。在腫瘤生長的患者中，局部進(jìn)展的中位時間為1.0年(范圍為0.3-4.4年)。共有3名患者在治療后1年、2年和3年失去隨訪。

<a href='/naoliu/' target='_blank'><u>腦腫瘤</u></a>

圖示：精算總體生存率、無進(jìn)展生存率和局部控制率的五年比率。

　　在單變量分析（表1)，只有診斷時的年輕年齡與生存率的提高相關(guān):具體來說，兒童的5年總生存率為97%，而老年患者的5年生存率為86%。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患者的5年生存率為大概率,而其他組織學(xué)亞型為84%,但這種較大的觀察差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。年紀(jì)和組織學(xué)與更好的局部控制或無進(jìn)展生存無關(guān)。僅僅放射療法劑量和腫瘤亞位點與局部控制和無進(jìn)展生存相關(guān)。小腦或大腦半球LGG病或幕上腦中線腫瘤患者的局部控制和無進(jìn)展生存率為90%，而腦干或脊髓膠質(zhì)瘤患者為62%。

表1：與疾病控制相關(guān)的潛在因素的單變量分析

　　毒性

　　2級急性胃腸毒性22例(12.6%)患者出現(xiàn)惡心或嘔吐，需要進(jìn)行放射治療昂丹司瓊；這些患者中只有2人(1.1%)需要地塞米松輻射后逐漸變小。兩名患者(1.1%)出現(xiàn)需要阿片類鎮(zhèn)痛的頭痛(2級)。兩名患者(1.1%)患有腫瘤囊腫，在放射治療期間需要經(jīng)Ommaya引流，一名患者在治療期間需要腦室分流術(shù)。7名患者(4%)觀察到放射治療引起的嚴(yán)重晚期毒性。

　　在沒有腫瘤進(jìn)展或假進(jìn)展的患者中，1例視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤患者經(jīng)歷了的長期性視覺障礙因為視網(wǎng)膜病。39名患者(22%)出現(xiàn)新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)激素缺乏癥輻照后(2級毒性)。幾乎全部這些患者(n=37)都有累及視通路的幕上中線腫瘤，丘腦，和/或頂蓋。受影響常見的激素是生長激素在31名患者中有缺陷。四個病人有部分感音神經(jīng)性聽力損失輻射后1耳(2級毒性)，其中1耳需要助聽器(3級毒性)。6名患者(3.4%)有無癥狀性血管病變(1級毒性)，表現(xiàn)為海綿狀血管瘤(2例)、輕度血管狹窄(3例)，或微鈣化(n=1)在照射區(qū)域。

　　討論

　　兒科LGGs的管理是一個不斷發(fā)展且經(jīng)常有爭議的話題。前瞻性和回顧性研究表明放射治療在大多數(shù)兒童中提供合適的長期疾病控制，但是輻射毒性對其使用產(chǎn)生了有限的熱情，是在兒童患者中。年齡也是目前關(guān)于放療在治療算法中相對于化療和新的“靶向”藥物的地位的爭論中的一個主要因素。然而，人們普遍認(rèn)為，在國際范圍內(nèi)，數(shù)百名患有不可切除LGGs的兒童仍然需要接受放射治療。

　　為了減輕這些患者的輻射毒性，一些劑量學(xué)和小型回顧性研究表明質(zhì)子療法可以減少對發(fā)育中的腦組織的低/中等輻射劑量。這項研究為質(zhì)子治療后的疾病控制提供了有價值的新數(shù)據(jù)。

　　在我們的分析中，我們試圖回答3個問題:

　　1.相對于當(dāng)代，質(zhì)子療法能提供光子治療技術(shù)類似的疾病控制嗎？

　　2.相對于當(dāng)代光子治療技術(shù)，質(zhì)子治療是否引入了獨特的假進(jìn)展或毒性模式？

　　3.獨自于放射療法，這一大群患者教會了我們什么風(fēng)險因素和治療技術(shù)？

　　1.相對于當(dāng)代光子治療技術(shù)，質(zhì)子治療能提供類似的疾病控制嗎？

　　來自美國和歐洲的幾乎完全涉及光子療法的現(xiàn)代研究報告，為期5年無進(jìn)展生存死亡率在56%到87%之間，總存活率在90%到全切之間。只有1份報告描述了質(zhì)子治療后5年的腫瘤控制結(jié)果，患者為%3E15。盡管這是一個相對較小的32例患者系列，但結(jié)果令人鼓舞，無進(jìn)展生存率為89.7%，總生存率為全切。我們的174名患者隊列顯示相似的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為84%和92%?？偟膩碚f，在兩個機(jī)構(gòu)接受治療的近200名兒童的結(jié)果表明，質(zhì)子治療的劑量學(xué)精確度與局部失敗或“邊緣缺失”的風(fēng)險增加無關(guān)。

　　2.相對于當(dāng)代光子治療技術(shù)，質(zhì)子治療是否引入了獨特的毒性或假進(jìn)展模式？

　　只有另外一個現(xiàn)代系列進(jìn)行了前瞻性評估急性毒性兒童低度惡性膠質(zhì)瘤放射治療中，涉及三維適形光子治療；因此，上述研究數(shù)據(jù)可以作為未來質(zhì)子和光子治療研究的有價值的基準(zhǔn)。光子研究的調(diào)查者報告說，69%的兒童需要5-羥色胺-3受體拮抗劑來治療惡心和嘔吐，而在這個質(zhì)子系列中，這一比例僅為12.6%。同樣，在這個質(zhì)子隊列中，7.4%的患者需要治療皮質(zhì)甾類放射治療后12個月內(nèi)，相比之下，光子系列中有50%。這些發(fā)現(xiàn)與證實接受質(zhì)子治療的腦腫瘤成年患者惡心和嘔吐相對減少的數(shù)據(jù)相一致。盡管在過去的十年里，立體定向和強(qiáng)度調(diào)制光子放射療法在兒科LGG得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，但是沒有大規(guī)模的系列報道涉及到中等范圍的毒性，例如聽覺損耗,視力喪失、或內(nèi)分泌疾病——在治療的前5年內(nèi)可能發(fā)生在兒童身上。在治療下丘腦或視通路LGGs時，PTV可能包括處于危險中的器官，例如腦下垂體。在這種情況下，輻射方式與不同的內(nèi)分泌毒性無關(guān)。

　　然而，對于PTV以外的器官，劑量學(xué)數(shù)據(jù)顯示了質(zhì)子的優(yōu)勢。研究結(jié)果從經(jīng)驗上支持了這一結(jié)果:只有2例幕上中線以外的腫瘤患者出現(xiàn)了新的內(nèi)分泌缺陷。這一發(fā)現(xiàn)與格林伯格等人報道的質(zhì)子系列內(nèi)分泌結(jié)果相似。照射后，我們觀察到1%的視力退化率和2%的聽力喪失率，這兩者都優(yōu)于較小系列的光子治療后報道的結(jié)果。

　　較近的研究引起了對質(zhì)子治療后血管病變和腦干壞死的風(fēng)險的關(guān)注。在接受光子治療的LGG兒童中，比較數(shù)據(jù)是有限的。在高危亞群中，臨床上的血管病變的發(fā)生率可能超過7%，包括患有神經(jīng)纖維瘤病的兒童或患有下丘腦或視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童。在90例間腦/視神經(jīng)通路腫瘤患者中，我們觀察到2例(2.2%)有明顯的血管病變，盡管隨訪時間較短，但可能低估了的風(fēng)險。與血管病變相比，使用光子治療兒童低級別瘤變(LGG)的腦干壞死的現(xiàn)代比較資料很少。然而，在我們的174例患者中觀察到的1.1%的比率很低，并且沒有超過公布的光子系列的比率。

　　有趣的是，一些人推測在質(zhì)子治療LGG后假性進(jìn)展是否更常見。根據(jù)不同的定義，光子治療后，20%至70%的LGG病兒童出現(xiàn)假性進(jìn)展，常見于患有以下疾病的患者毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。曾等人較近發(fā)表的較大光子系列描述了放療后10年29%的假進(jìn)展累積發(fā)生率在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患者中，發(fā)病率為42.9%，類似于我們隊列中32.1%的假進(jìn)展率，在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患者中同樣更高。治療方法也是相似的:在這兩個系列中，68%的患者被觀察到，其余的通過暫時性保守手術(shù)或皮質(zhì)類固醇治療。我們的報告補(bǔ)充了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，即盡管普遍觀察到假進(jìn)展，但在質(zhì)子治療后假進(jìn)展并不常見。

　　3.獨自于放射療法，這一大群患者教會了我們什么風(fēng)險因素和治療技術(shù)？

　　除了我們對質(zhì)子治療的理解外，這個龐大的隊列還可以進(jìn)一步分析患者的危險因素和不同治療模式下的較佳治療參數(shù)。首先，我們的患者均采用5mm的CTV切緣，比之前大系列報道的10mm切緣小50%。這個小的幾何邊緣，加上質(zhì)子治療精確的劑量學(xué)邊緣，與局部失敗風(fēng)險的增加沒有關(guān)系。值得注意的是，我們的結(jié)果也表明輻射劑量影響腫瘤控制，其中54 GyRBE可能比低劑量具有優(yōu)勢。雖然在成人中進(jìn)行了研究，但在兒童LGG人群中，28次劑量反應(yīng)尚未得到詳細(xì)的研究，這主要是由于較大的研究中劑量均勻，較小的研究中缺乏統(tǒng)計效力。我們還觀察了亞疾病控制患者的腦干和脊髓腫瘤。雖然這些部位可能有生物學(xué)上不同的膠質(zhì)瘤變異，更有可能的是，腫瘤的位置被劑量效應(yīng)混淆了:腦干或脊髓腫瘤患者不太可能接受54 GyRBE治療，而這種低劑量可能是較差的結(jié)果的原因。這就是治療的挑戰(zhàn);中線腫瘤和腦干腫瘤似乎都具有較高的毒性風(fēng)險，因此限制了在PTV中劑量增加到組織的選擇。

　　較近，研究人員提出一線化療用于兒童低級別膠質(zhì)瘤可能與視力低下和無進(jìn)展生存有關(guān)。我們的數(shù)據(jù)并不支持這一發(fā)現(xiàn)。盡管如此，我們的數(shù)據(jù)表明，在治療的前5年，質(zhì)子治療的治療比例要優(yōu)于當(dāng)代化療方案。如果這一結(jié)果在更長時間的隨訪中得到證實，并且質(zhì)子治療變得更加廣泛，那么重新檢查化療(和所謂的全身“靶向制劑”)在小兒LGG治療算法中的作用可能是有必要的。也許有一天，一個5歲的孩子有了新的診斷，在治療性放療之前將不需要經(jīng)歷3個(或更多)周期的化療及其相關(guān)毒性，這是研究中13%的患者所采用的策略。

　　盡管隨訪時間中位數(shù)接近5年，但該系列研究中與晚期效應(yīng)相關(guān)的重要局限性仍不容忽視。正如以前的一份機(jī)構(gòu)報告所證明的，在輻射幾十年后，LGG幸存者可觀察到嚴(yán)重的毒性。神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果同樣需要數(shù)年時間來驗證質(zhì)子治療LGGs的劑量學(xué)前景。

　　結(jié)論

　　研究發(fā)現(xiàn)為常見的兒童腫瘤提供了有價值的結(jié)果數(shù)據(jù)，同時也為多方位的病人管理和放射技術(shù)提供了有用的信息。質(zhì)子治療計劃的新興技術(shù)，如那些基于線性能量轉(zhuǎn)移優(yōu)化傳輸?shù)募夹g(shù)，可能進(jìn)一步降低毒性和提高治療比例。