膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤，占惡性膠質(zhì)瘤患者的大多數(shù)(57%)，并且仍然是人類原發(fā)性惡性腦腫瘤導(dǎo)致的較常見死亡原因。放療、化療和手術(shù)減瘤仍然是目前治療惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)，但由于其位置和潛在的神經(jīng)損傷，即使是腫瘤切除也很困難。

　　惡性膠質(zhì)瘤能活多久？膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是預(yù)后較差的腦瘤之一，中位生存期約為15個(gè)月。其高度侵襲性、分子異質(zhì)性、抗性癌癥干細(xì)胞在治療后再生的能力、大腦關(guān)鍵區(qū)域的侵襲以及由于血腦屏障而無法在大腦中實(shí)現(xiàn)高治療水平的化療藥物(BBB)是構(gòu)成GBM患者大量未滿足需求的一些關(guān)鍵因素。

　　較近免疫療法在臨床上的成功，特別是免疫檢查點(diǎn)控制劑(ICIs)阻止程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)與其各自的配體或受體結(jié)合增強(qiáng)抗癌免疫力，為這些藥物成為許多癌癥類型標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分鋪平了道路。ICI已被證明對(duì)腫瘤種類越來越多的患者合適；然而，實(shí)體瘤中對(duì)ICI的反應(yīng)程度和持續(xù)時(shí)間仍然存在很大差異。盡管癌癥的一些標(biāo)志，例如突變負(fù)擔(dān)的程度、有缺陷的DNA修復(fù)機(jī)制和檢查點(diǎn)配體表達(dá)有助于評(píng)估ICI的潛在功效，但由于癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間相互作用的復(fù)雜性，使用這些標(biāo)志評(píng)估個(gè)體ICI反應(yīng)者的準(zhǔn)確性仍然有限。嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法是另一種有希望治療惡性膠質(zhì)瘤的選擇。然而，高分子異質(zhì)性會(huì)導(dǎo)致對(duì)治療的反應(yīng)減弱，類似于癌癥疫苗，因?yàn)檫@兩種療法都依賴于腫瘤細(xì)胞對(duì)特定抗原分子的表達(dá)。

　　惡性膠質(zhì)瘤治療方法

　　1、標(biāo)準(zhǔn)療法：手術(shù)和放化療

　　手術(shù)切除與輔助放化療一起仍然是惡性膠質(zhì)瘤治療的重要[3]。替莫唑胺(TMZ)是FDA批準(zhǔn)的治療惡性膠質(zhì)瘤的化療藥物，可與放療和輔助治療同時(shí)使用[3]。然而，TMZ與突變率增加有關(guān)，導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制缺陷，從而導(dǎo)致耐藥惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群的發(fā)展，使該藥物對(duì)先前有反應(yīng)的患者無效[25]]。現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的總體生存率較差以及耐藥表型的出現(xiàn)使得惡性膠質(zhì)瘤患者迫切需要新的治療方法。溶瘤病毒療法、免疫療法、CAR-T細(xì)胞療法和癌癥疫苗等幾種新療法目前正在臨床前和臨床研究中進(jìn)行研究，等待它們在惡性膠質(zhì)瘤患者中的臨床應(yīng)用的批準(zhǔn)。

　　2、免疫療法：

　　一種靶向治療藥物Bevacizumab也已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者。貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，它通過限制惡性膠質(zhì)瘤中的血管生成來限制腫瘤生長，但由于間充質(zhì)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)變，它較終會(huì)導(dǎo)致耐藥表型的發(fā)展。ICI的發(fā)現(xiàn)具有革命性的意義，導(dǎo)致幾種阻斷PD-1、CTLA-4和程序性細(xì)胞死亡受體1配體(PD-L1)的ICI被批準(zhǔn)用于治療各種癌癥類型。然而，ICIs在實(shí)體瘤中的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性，其對(duì)GBM或腦轉(zhuǎn)移瘤的療效有限。根據(jù)對(duì)ICI的反應(yīng)，腫瘤大致分為無反應(yīng)（“冷”）或反應(yīng)（“熱”）腫瘤。實(shí)體瘤處于不斷過渡的狀態(tài)，異質(zhì)性越來越大，可以對(duì)治療產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥。腫瘤中對(duì)ICI的先天性和適應(yīng)性抗性的大小是這些療法療效的決定因素。在實(shí)體瘤類型中，據(jù)報(bào)道，惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)免疫療法具有高度的內(nèi)在和適應(yīng)性抵抗，而黑色素瘤則表現(xiàn)出低水平的內(nèi)在和適應(yīng)性抵抗。盡管FDA已批準(zhǔn)PD-1阻滯劑帕博利珠單抗用于具有高突變負(fù)荷的腫瘤（包括膠質(zhì)瘤和其他實(shí)體瘤）的泛癌應(yīng)用，但由于其在惡性膠質(zhì)瘤患者中的明顯差異，人們對(duì)其應(yīng)用提出了擔(dān)憂。免疫學(xué)屬性，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他癌癥患者之間的局部和全身免疫控制。

　　了解對(duì)ICI產(chǎn)生先天性和適應(yīng)性耐藥性背后的潛在機(jī)制有助于設(shè)計(jì)更好的治療策略，其中ICI可以與其他治療劑聯(lián)合用于對(duì)ICI單一療法無反應(yīng)的腫瘤。ICI的療效取決于目標(biāo)檢查點(diǎn)受體在腫瘤和瘤周細(xì)胞上的表達(dá)程度，惡性膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性可能是成功的主要障礙。全身免疫控制、腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤不良，以及由于BBB是限制ICI在惡性膠質(zhì)瘤中療效的一些其他因素。盡管FDA批準(zhǔn)的此類藥物清單不斷擴(kuò)大，但這些藥物在GBM患者中的應(yīng)用需要謹(jǐn)慎和顯著優(yōu)化。

　　3、CAR-T細(xì)胞療法：

　　CAR-T細(xì)胞療法使用經(jīng)過改造的自體T細(xì)胞靶向表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的特定腫瘤抗原，從而根除腫瘤。CAR-T細(xì)胞療法已產(chǎn)生持續(xù)的耐火血液學(xué)癌癥的治療效果，但其在實(shí)體腫瘤的治療成功也受到限制。CAR-T細(xì)胞在惡性膠質(zhì)瘤中的療效受到限制，主要是因?yàn)槟[瘤的高度異質(zhì)性、血腦屏障和顯著的免疫控制性TME。幾種針對(duì)EGFR等一系列腫瘤抗原的CAR-T細(xì)胞療法（NCT01454596、NCT03638167、NCT02844062、NCT02331693、NCT03726515），GD2（NCT04196413，NCT04099797），HER2（NCT03500991，NCT03389230，NCT01109095），IL13Rα2（NCT02208362，NCT04661384，NCT04003649），B7-H3（NCT04185038，NCT04077866，NCT04385173）和CD-147（NCT04045847）目前正在臨床研究在惡性膠質(zhì)瘤中。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞失去靶抗原表達(dá)使CAR T細(xì)胞療法無效，這可以從IL13Rα2和表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)的減少或丟失中看出復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的腫瘤細(xì)胞抗原。可以靶向多種腫瘤抗原的CAR T細(xì)胞療法，避免依賴單一靶抗原發(fā)揮療效或同時(shí)使用多種CAR-T細(xì)胞混合物，靶向不同的腫瘤抗原有助于克服因抗原表達(dá)可變而導(dǎo)致的腫瘤耐藥性。此外，惡性膠質(zhì)瘤中的缺氧環(huán)境與缺氧反應(yīng)元件的表達(dá)增加有關(guān)，這會(huì)誘導(dǎo)TME中更高水平的PD-L1表達(dá)，從而控制T細(xì)胞反應(yīng)。腫瘤相關(guān)骨髓源性控制細(xì)胞(MDSC)產(chǎn)生的高水平免疫控制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-10、Arg1、IDO和PD-L1，調(diào)節(jié)T(Treg)細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞(TAM)進(jìn)一步導(dǎo)致惡性膠質(zhì)瘤的免疫反應(yīng)減弱。

　　惡性膠質(zhì)瘤中的免疫調(diào)節(jié)阻斷了對(duì)成功進(jìn)行CAR T細(xì)胞治療很重要的免疫反應(yīng)途徑的激活，并導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。因此，CAR T細(xì)胞療法需要在惡性膠質(zhì)瘤中進(jìn)一步優(yōu)化，以提高（1）大腦的可及性；(2)腫瘤細(xì)胞靶向；(3)在免疫控制性TME中的存活率；(4)具有增殖和發(fā)揮治療作用的能力，同時(shí)具有較小的免疫毒性。

　　4、疫苗：

　　有兩種主要類型的疫苗正在研究用于惡性膠質(zhì)瘤治療：肽疫苗和基于樹突細(xì)胞(DC)的疫苗。肽疫苗使用較多30個(gè)堿基的小的腫瘤特異性抗原序列來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。幾種針對(duì)單個(gè)或多個(gè)腫瘤抗原的疫苗正在研究中，并在惡性膠質(zhì)瘤中顯示出一些令人鼓舞的結(jié)果。EGFRvIII在惡性膠質(zhì)瘤中過度表達(dá)。EGFRvIII肽疫苗Rindopepimut在新診斷的表達(dá)EGFRvIII的GBM患者的II期試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。該疫苗誘導(dǎo)了抗EGFRvIII抗體，并在5.5個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了66%的無進(jìn)展生存(PFS)，但在治療3個(gè)月以上后收集的腫瘤樣本中有67%顯示EGFRvIII表達(dá)喪失。在GBM患者中對(duì)Rindopepimut進(jìn)行的III期研究報(bào)告了類似的結(jié)果，其中疫苗好轉(zhuǎn)了PFS，但82%的復(fù)發(fā)性疾病患者的腫瘤樣本(n=11)顯示EGFRvIII表達(dá)缺失。不幸的是，在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，Rindopepimut與替莫唑胺聯(lián)合治療的新診斷EGFRvIII陽性GBM患者的生存率未能提高，該試驗(yàn)中患者的中位總生存期為20.1個(gè)月，而接受替莫唑胺的對(duì)照組為20個(gè)月。另一種多肽疫苗IMA950是一種多肽疫苗，耐受性良好，與粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)聯(lián)合使用時(shí)，至少30%的患者超過了針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的主要免疫原性終點(diǎn)在新診斷的GBM患者中。然而，IMA950與poly-ICLC（一種合成的toll樣受體3配體）聯(lián)合使用，未顯示高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的PFS和總生存期有所好轉(zhuǎn)。在其他兩種疫苗中，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)在I期研究中達(dá)到順利終點(diǎn)，自體熱休克蛋白疫苗與標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合，在GBM患者的II期研究中提高了總體存活率[50].這兩種疫苗的初步臨床研究似乎令人鼓舞，值得進(jìn)一步研究。

　　DC疫苗基于將自體DC離體暴露于腫瘤抗原并將活化的DC給藥于患者。目前一些臨床研究正在測試DC疫苗療法在膠質(zhì)瘤患者（NCT02649582，NCT02709616，NCT01567202，NCT02772094，NCT02366728，NCT02465268，NCT01204684，NCT02754362，NCT03395587，NCT03400917）。DCVax-L使用來自患者的干擾素(IFN)-γ和熱休克治療暴露于免疫增強(qiáng)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自體吞噬DC，而不是使用單一或有限的腫瘤抗原，這有助于DCVax-L擴(kuò)大其靶向潛力。DCVax-L在I/II期研究中顯示出4級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的中位生存期提高。目前正在進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估膠質(zhì)瘤患者的DCVax-L（NCT03014804、NCT00045968）。

　　考慮到惡性膠質(zhì)瘤的分子異質(zhì)性，針對(duì)單一腫瘤抗原的基于肽和DC的疫苗都可能介導(dǎo)短暫的效應(yīng)，但較終會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)，因?yàn)榭乖右莺腿狈Π锌乖磉_(dá)的腫瘤細(xì)胞的再生。DCVax-L試圖通過將DC暴露于腫瘤細(xì)胞裂解物而不是特定的腫瘤抗原來補(bǔ)償這種異質(zhì)性，但存在誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的局部和全身免疫控制仍然是執(zhí)行疫苗等療法的免疫細(xì)胞介導(dǎo)作用的障礙。雖然臨床研究為我們提供了證據(jù)，表明基于肽和DC的疫苗都有誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力，疫苗需要克服膠質(zhì)瘤異質(zhì)性的主要障礙，才能發(fā)揮持續(xù)的療效并降低復(fù)發(fā)率。然而，疫苗的免疫刺激潛力可以與其他療法結(jié)合使用，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。

　　5、溶瘤病毒療法：

　　由于存在一些障礙，包括血管和CNS區(qū)室之間的BBB、腫瘤保護(hù)性免疫環(huán)境以及腫瘤細(xì)胞分子屬性的高度可變性，溶瘤病毒療法面臨著與惡性膠質(zhì)瘤相關(guān)的一系列獨(dú)特挑戰(zhàn)，詳細(xì)討論稍后在本次審查中。大多數(shù)在惡性膠質(zhì)瘤患者臨床試驗(yàn)中的OV（如果不是全部）都在局部遞送，以在腫瘤中實(shí)現(xiàn)合適的病毒載量。目前，皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細(xì)小病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和新城疫病毒（NDV）正在惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行不同臨床階段的順利性和合適性測試。表格1）。盡管在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行測試的大多數(shù)OV候選藥物都經(jīng)過基因改造以提高其順利性，但仍有少數(shù)被設(shè)計(jì)用于表達(dá)治療性免疫刺激蛋白。被設(shè)計(jì)為表達(dá)免疫刺激蛋白的OV不僅可以損害免疫控制性TME，還可以在腫瘤部位募集、激活和促進(jìn)促炎免疫細(xì)胞。設(shè)計(jì)OV以在腫瘤部位提供治療性蛋白質(zhì)的合適載荷已成為一種公認(rèn)的優(yōu)化治療效果的策略，同時(shí)較大限度地減少這些治療性蛋白質(zhì)提供的全身毒性。

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• 更新時(shí)間：2021-12-03 16:29:09

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