神經(jīng)膠質(zhì)瘤：無情的醫(yī)學(xué)診斷，治療還有希望嗎？

發(fā)布時(shí)間：2021-12-28 14:40:53 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

1.介紹這不還是事實(shí)嗎？或者，在一開始神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)100多年后的今天，我們是否更接近于能夠治療，甚至治愈大多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，或者至少在很長一段時(shí)間內(nèi)控制住這種疾??？較常見的原發(fā)性腦腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤，對于神經(jīng)腫瘤

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　　1.介紹

　　這不還是事實(shí)嗎？或者，在一開始神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)100多年后的今天，我們是否更接近于能夠治療，甚至治愈大多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，或者至少在很長一段時(shí)間內(nèi)控制住這種疾?。枯^常見的原發(fā)性腦腫瘤——神經(jīng)膠質(zhì)瘤，對于神經(jīng)腫瘤學(xué)家、神經(jīng)病理學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生和其他相關(guān)人員來說，仍然是一個(gè)噩夢，但對于患者及其家屬來說，首先。

　　如果我們看看有影響力的論文發(fā)表的結(jié)果醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫(2018年12月訪問)，我們會發(fā)現(xiàn)一篇早在1870年發(fā)表的關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的論文。在接下來的近150年里，僅在這個(gè)基地，我們就能找到超過87000篇關(guān)于同一主題的論文。另一方面，僅在過去5年的同一基礎(chǔ)上，就發(fā)表了22，000多篇基本上是關(guān)于膠質(zhì)瘤的文章(幾乎占全部關(guān)于膠質(zhì)瘤的出版物的四分之一)。這是否意味著近年來膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的研究比以往任何時(shí)候都更有成果？這是否預(yù)示著，或者至少給了我們希望，我們將找到控制這種嚴(yán)重疾病的方法？

　　在美國，原發(fā)性腦腫瘤約占全部癌癥的2%，總的年發(fā)病率為每100，000人中22例，新增病例近80，000例，其中三分之一為惡性。

　　在過去的三十年里，科學(xué)家和人士以較大的熱情努力將這種嚴(yán)重的疾病納入可治愈甚至治愈的范疇。隨著時(shí)間的推移，腦膠質(zhì)瘤患者的治療發(fā)生了變化。毫無疑問，這場戰(zhàn)斗的設(shè)計(jì)師，Hurvey Chusing，在二十世紀(jì)早期，試圖通過手術(shù)和從大腦中切除腫瘤來解決這個(gè)問題。歷史將很快表明，有腦瘤手術(shù)是不夠的；對他們中的一些人來說，這根本不是一選擇或治療。然而，不僅神經(jīng)外科醫(yī)生，而且腫瘤學(xué)家、病理學(xué)家、神經(jīng)放射學(xué)家、法醫(yī)以及其他相關(guān)醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)學(xué)科也一直對膠質(zhì)瘤感興趣。同樣重要的是制藥工業(yè)和生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的研究人員對神經(jīng)膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的興趣。

　　2.我們在哪里

　　新的診斷模式和神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的擴(kuò)展，例如成像、立體定位和顯微外科技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，實(shí)際上開始于20世紀(jì)80年代。然而，這些方法有助于更好、更順利、更精確地切除膠質(zhì)瘤，但沒有明確證實(shí)生存率更高。我們期待更好的輔助治療效果。

　　直到較近，很少有前瞻性隨機(jī)研究證實(shí)全切除術(shù)好轉(zhuǎn)了結(jié)果。切除時(shí)使用5-ALA使6個(gè)月無進(jìn)展生存期和總生存期翻了一番。在幾乎常規(guī)的實(shí)踐中引入神經(jīng)導(dǎo)航(無框架)活檢，隨后用一系列生物標(biāo)志物分析腫瘤樣本，膠質(zhì)瘤治療取得了進(jìn)展；所以，即使在進(jìn)入手術(shù)室進(jìn)行腫瘤切除之前，現(xiàn)在也有可能有很多關(guān)于其性質(zhì)的信息；對于低度惡性膠質(zhì)瘤(LGG)和高度惡性膠質(zhì)瘤(HGG)，可以更詳細(xì)地進(jìn)行膠質(zhì)瘤切除術(shù)。我們應(yīng)該記住，今天公認(rèn)的做法是，當(dāng)冷凍切片顯示ⅲ級膠質(zhì)瘤時(shí)，我們應(yīng)該盡可能多地進(jìn)行侵襲性腫瘤切除。對于ⅳ級(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，廣泛切除對預(yù)后也很重要。.另一方面，中線腫瘤與肺葉腫瘤相比預(yù)后較差，可能是因?yàn)楦涡郧谐尚?，但難度較大。

　　隨著時(shí)間的推移，膠質(zhì)瘤患者的治療和策略取得了進(jìn)展。這與惡性膠質(zhì)瘤有關(guān)。治療和診斷都發(fā)生了轉(zhuǎn)變，重點(diǎn)是更強(qiáng)大的神經(jīng)放射掃描設(shè)備，首先是磁共振成像。20世紀(jì)80年代末磁共振成像的引入完全改變了顱內(nèi)腫瘤的管理，今天前沿的神經(jīng)影像學(xué)是膠質(zhì)瘤現(xiàn)代治療的較重要前提之一。這是可能的，特別是因?yàn)榻Y(jié)合使用了當(dāng)代的放射形式，特別是整合了結(jié)構(gòu)、代謝和功能成像，這為顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的詳細(xì)描述提供了較佳的多方面信息。確定膠質(zhì)瘤種類和級別的方法走過了一條從傳統(tǒng)的腫瘤宏觀和微觀病理組織學(xué)確認(rèn)，通過形態(tài)學(xué)-組織學(xué)，到今天實(shí)際接受的分子和遺傳學(xué)診斷的道路。

　　3.我們現(xiàn)在在哪里

　　腦膠質(zhì)瘤很少被稱為生長緩慢的腫瘤，較常見于年輕的成年人，表現(xiàn)為癥狀輕微或完全沒有癥狀。國際衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤分類系統(tǒng)提供了指南，可以評估病程；因此建議采用治療方式[七].然而，這些指南主要基于組織學(xué)診斷。歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會也提交了其指南[8].然而，在組織學(xué)上，相同的腫瘤可能有不同的病程、對治療的反應(yīng)以及較終的結(jié)果。攜帶診斷和預(yù)后信息的分子標(biāo)記通過重新定義世衛(wèi)組織每個(gè)類別中的腫瘤亞型增加了有價(jià)值的工具。這就是為什么這些分子生物標(biāo)志物已經(jīng)成為現(xiàn)代神經(jīng)腫瘤學(xué)中腫瘤評估的一個(gè)組成部分[9].從這個(gè)意義上來說，生物標(biāo)志物(IDH突變、MGMT啟動(dòng)子甲基化、1p/19q染色體缺失、EGFR和ATRX基因突變以及BRAF融合)等標(biāo)志物今天可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生在某些膠質(zhì)瘤亞型中做出更好的決策，包括老年人間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和GBM9,10].全基因組數(shù)據(jù)的整合描繪了LGG的三個(gè)分子類別，我們今天相信那些沒有IDH突變的在分子和臨床上類似于GBM。

　　隨著現(xiàn)代放射治療手段和新型化療藥物的應(yīng)用，膠質(zhì)瘤的治療取得了進(jìn)展。在過去的十年中，一些研究涉及了有前途的替莫唑胺(TMZ)在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用。Baumert等人在較近發(fā)表的隨機(jī)研究結(jié)果中報(bào)告說，他們沒有發(fā)現(xiàn)單獨(dú)接受放療或單獨(dú)接受TMZ化療的全部患者群體的結(jié)果有任何差異[12].另一方面，在剛剛發(fā)表的EORTC試驗(yàn)中，發(fā)表在Lancet上的關(guān)于2期的隨機(jī)對照研究，van den Bent等人沒有發(fā)現(xiàn)貝伐單抗(Avastin)和TMZ聯(lián)合治療相對于TMZ單一治療在世衛(wèi)組織II級和III級膠質(zhì)瘤一次復(fù)發(fā)的患者中好轉(zhuǎn)總生存率的證據(jù)，沒有1p/19q協(xié)同作用。

　　膠質(zhì)瘤治療的一個(gè)新進(jìn)展是定義了一個(gè)分子遺傳學(xué)標(biāo)志，它可以評估間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中1p和19q缺失患者的預(yù)后。具體來說，這些患者對丙卡巴嗪、CCNU環(huán)己基氯乙基亞硝基脲和長春新堿化療或TMZ治療反應(yīng)良好。當(dāng)談到多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)時(shí)，人們把希望放在了MGMT基因及其甲基化上。

　　外科手術(shù)方面，隨著技術(shù)輔助工具的發(fā)展和使用，進(jìn)步成為可能，首先是神經(jīng)導(dǎo)航、皮層標(biāo)測、皮層腦電圖、神經(jīng)監(jiān)測、功能和術(shù)中磁共振成像、腦磁圖。由于對腫瘤切除的擴(kuò)展寄予了很大的希望，腦標(biāo)測為神經(jīng)外科醫(yī)生提供了額外的順利性，以盡可能提供較大的和當(dāng)今流行的超全切除的良好結(jié)果。

　　當(dāng)前的范式轉(zhuǎn)變從多方位的角度考慮神經(jīng)膠質(zhì)瘤的管理，考慮到大腦網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜的連通性。以前被認(rèn)為不可手術(shù)的病變?nèi)缃窀菀浊谐哺樌?；外科醫(yī)生對腫瘤有更大的自信和更好的術(shù)前知識，可以期待膠質(zhì)瘤切除本身有更好的效果；患者可以期待更好的結(jié)果。這對于那些神經(jīng)外科切除和切除范圍(EOR)仍然是治療和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)中較重要的部分的病變重要。

　　為了獲得盡可能好的結(jié)果，目前在膠質(zhì)瘤手術(shù)中常規(guī)使用體感誘發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位和皮層腦電圖(ECoG)。對于腦干膠質(zhì)瘤，還需要直接電刺激(DES)的特異性標(biāo)測、皮質(zhì)球束MEP監(jiān)測和腦神經(jīng)支配的各種肌肉的自由運(yùn)動(dòng)肌電圖(EMG)。清醒開顱術(shù)和術(shù)中用DES對語言和感覺運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行標(biāo)測已成為切除影響功能性皮質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)下通路的腦腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

　　目前的數(shù)據(jù)為毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者提供了預(yù)后信息，并證實(shí)年齡和腫瘤大小對OS有影響[18].對于間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，Nayak等人已發(fā)現(xiàn)中位總生存期2.9年，而1年OS率為87%?；加胁贿m合切除或放射外科手術(shù)的腫瘤的患者需要新的治療方法[19].神經(jīng)科學(xué)家、研究人員和臨床醫(yī)生的共同努力提供了一種前所未有的能力，可以在微觀、中觀和宏觀尺度上定位病變和評估人腦功能。

　　4.我們要去哪里

　　原發(fā)性腦腫瘤的治療和更好的結(jié)果長期落后于其他腫瘤。神經(jīng)腫瘤學(xué)、癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫學(xué)的快速發(fā)展以及基因組學(xué)的進(jìn)步創(chuàng)造了比以往更多的治療機(jī)會。毫無疑問，膠質(zhì)瘤患者的管理已經(jīng)發(fā)生了變化。在過去的三十年里，我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種二級、三級和四級膠質(zhì)瘤的分子變化。在這些分子改變中，有三個(gè)特別值得注意，因?yàn)樗鼈儼l(fā)生在神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成的早期，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中普遍存在，或者與總生存期密切相關(guān)。染色體臂1p和19q的共殘基(1p/19q共殘基)，與少突膠質(zhì)組織類型和對烷化劑化療的敏感性有關(guān)。二個(gè)是與獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞代謝相關(guān)的IDH1或IDH2基因突變。三個(gè)是TERT啟動(dòng)子的突變，在侵襲性較強(qiáng)的人腦膠質(zhì)瘤(ⅳ級星形細(xì)胞瘤)和侵襲性較小的彌漫性人腦膠質(zhì)瘤(ⅱ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)中都可見。

　　帕米爾和他的團(tuán)隊(duì)(2017)指出，大腦半球彌漫性膠質(zhì)瘤的分子亞群導(dǎo)致不同的腫瘤生物學(xué)和臨床行為[20].埃凱爾-帕索等人[21]發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于1081個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤樣本的重要研究，他們根據(jù)三個(gè)改變將這些樣本分為五個(gè)分子組:TERT啟動(dòng)子的突變、IDH的突變以及染色體臂1p和19q的共編碼(圖1).他們的結(jié)論是“這些組在發(fā)病年齡、總生存期以及與種系變異體的關(guān)聯(lián)方面有所不同，這意味著它們的特征在于不同的發(fā)病機(jī)制”。有利于這一點(diǎn)，在未來，我們也應(yīng)該納入ATRX，TP53，EGFR或PTEN的改變或其他可能有助于考慮在腦膠質(zhì)瘤診斷的改變[11].

　　基于腫瘤中1p/19q、IDH和TERT啟動(dòng)子突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子組的總生存率。

　　世衛(wèi)組織一級腫瘤和世衛(wèi)組織二級腫瘤不應(yīng)歸為低級別，因?yàn)檫@兩種疾病過程明顯不同。對于接受過腫瘤次全切除術(shù)的ⅱ級膠質(zhì)瘤患者，巴克納及其同事建議在放射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療[22].與的低度病變相反的是，例如，胚胎發(fā)育不良神經(jīng)上皮腫瘤與持續(xù)生長和不可避免的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。這一事實(shí)支持了二級膠質(zhì)瘤是癌前病變的概念，并且早期的外科治療是其治療途徑的一個(gè)重要的部分。研究提示根治性切除術(shù)后，ⅱ級腫瘤背景中存在轉(zhuǎn)化灶不需要立即輔助治療。他們建議，應(yīng)采用量身定制的方法，考慮切除范圍、腫瘤的完整組織病理學(xué)和分子特征，并仔細(xì)評估切除邊緣。

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤邊界的劃分是一個(gè)綜合研究的主題，考慮到很難從宏觀上或用當(dāng)今可用的成像技術(shù)如功能磁共振成像(fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、光譜學(xué)和擴(kuò)散張量成像(DTI)來清楚地定義腫瘤和健康腦組織之間的界限?，F(xiàn)代神經(jīng)生理學(xué)在指導(dǎo)腦腫瘤手術(shù)中起著重要的作用。對于位于關(guān)鍵功能區(qū)附近的腫瘤，清醒開顱術(shù)中使用電刺激標(biāo)測(IEM)有助于較大限度地?cái)U(kuò)大切除范圍，并較小化長期性神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而大幅提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

　　5.有希望嗎

　　盡管在理解原發(fā)性腦腫瘤的遺傳學(xué)和技術(shù)進(jìn)步方面取得了進(jìn)展，使得順利和廣泛的腫瘤切除成為可能，但原發(fā)性腦腫瘤仍然是一項(xiàng)艱巨和具有挑戰(zhàn)性的工作。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤包括各種不同的組織學(xué)瘤種和惡性程度，分子影像學(xué)方面的當(dāng)代成就為我們提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤病理生理學(xué)進(jìn)行多方位的跨學(xué)科評估，直接影響患者可用的內(nèi)科和外科治療策略。腦瘤神經(jīng)外科中的個(gè)體化手術(shù)的概念，即特別是神經(jīng)腫瘤學(xué)中的神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，實(shí)際上是基于這樣的目標(biāo)，即提供盡可能根治性的腫瘤切除，而不引起(額外的)神經(jīng)功能缺損。

　　不幸的是，ⅳ級惡性膠質(zhì)瘤特別是復(fù)發(fā)的患者預(yù)后不佳，目前沒有合適的治療方法，但有一些有希望的藥物，如疫苗免疫療法或重組非致病性脊髓灰質(zhì)炎病毒嵌合體(PVSRIPO)。Desjardins等人較近報(bào)告稱，接受PVSRIPO免疫治療的患者在24和36個(gè)月時(shí)的總生存率高于對照組[29].手術(shù)切除范圍仍然是預(yù)后的重要評估因素。實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全切除而沒有明顯的并發(fā)癥需要對可用的手術(shù)方法有透徹的了解。對于這些患者中的大多數(shù)來說，短期放射治療與同步和輔助TMZ將帶來益處，而貝伐單抗的獲益有限。有一些觀點(diǎn)認(rèn)為某些抗癲癇藥對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后也有有利的影響，但是這些研究沒有給出肯定的結(jié)果。為了提供高度個(gè)性化的藥物，我們還需在分子神經(jīng)病理學(xué)方面做出更多努力。

　　未來我們想看到什么？假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)組的患者將接受核磁共振波譜、7T核磁共振或類似的核磁共振原型掃描。在機(jī)器人醫(yī)療中心一級，將進(jìn)行腫瘤的針吸活檢，隨后將進(jìn)行病變的腫瘤學(xué)表征，并讀取和定義基因圖譜。干細(xì)胞領(lǐng)域的研究在未來也有重要的地位和意義。通過干細(xì)胞的方式，將產(chǎn)生一種特定的藥物，針對特定的患者進(jìn)行個(gè)體化治療，并通過機(jī)器人手術(shù)和注射針將其植入受腫瘤影響的大腦區(qū)域。這些根本不是對未來一二十年不切實(shí)際的期望。也許有點(diǎn)超前，但期待接種膠質(zhì)瘤疫苗也是現(xiàn)實(shí)的，也就是說，在腫瘤本身生長之前，特異性修復(fù)干細(xì)胞將識別大腦中“神經(jīng)膠質(zhì)瘤受損”的部分，從而對其進(jìn)行預(yù)防性工作。

　　期待當(dāng)代神經(jīng)腫瘤學(xué)家遠(yuǎn)遠(yuǎn)解決神經(jīng)膠質(zhì)瘤問題并不為過。我們應(yīng)該勇敢地堅(jiān)持下去。時(shí)間就是大腦。