INC國(guó)際兒童腦瘤大咖、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)執(zhí)行委員會(huì)&顧問(wèn)委員會(huì)成員之一的James T. Rutka教授發(fā)表研究《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications》(非編碼RNA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的新興生物學(xué)概念和潛在治療意義)，以下是研究簡(jiǎn)述。

　　01. 簡(jiǎn)要總結(jié)

　　自人類基因組計(jì)劃完成以來(lái)，非編碼RNA(ncRNA)作為一種重要的遺傳調(diào)控因子逐漸受到關(guān)注。包括微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)在內(nèi)的多種ncRNA類別已被證明在控制發(fā)育和疾病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在本文中，我們討論了ncRNA在調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)形成和進(jìn)展中的潛在作用，以及利用ncRNA的診斷和治療潛力的可能策略。

　　02. 摘要

　　非編碼RNA(ncRNA)作為一種新型的基因組調(diào)控因子，開(kāi)啟了一個(gè)分子生物學(xué)的新紀(jì)元。隨著先進(jìn)的基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了多種不同的ncRNA類別，包括微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)，這些RNA與許多重要的發(fā)育和疾病過(guò)程相關(guān)，并正在作為臨床和治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人腦部最常見(jiàn)且最致命的癌癥，分子表型研究表明，多種ncRNA在其發(fā)病機(jī)制中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)。此外，ncRNA還調(diào)控膠質(zhì)瘤生物學(xué)的許多重要方面，包括腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡、血管生成和自我更新。在此，我們概述了不同類別ncRNA的生物合成過(guò)程，討論了它們的生物學(xué)作用以及它們與膠質(zhì)瘤形成的相關(guān)性。最后，我們討論了在臨床上針對(duì)ncRNA進(jìn)行治療的潛在方法。

　　03. 微小RNA：小而強(qiáng)大的基因調(diào)控機(jī)器

　　微小RNA(miRNA)或許是研究最為深入且特征描述最為詳盡的一類非編碼RNA(ncRNA)。它們是長(zhǎng)度在17至22個(gè)核苷酸之間的短鏈內(nèi)源性RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)并介導(dǎo)基因沉默。1993年，Victor Ambros及其同事在秀麗隱桿線蟲(chóng)(C. elegans)中發(fā)現(xiàn)了首個(gè)miRNA，當(dāng)時(shí)他們描述了一種由lin-4位點(diǎn)編碼的小RNA，這種小RNA在線蟲(chóng)胚胎后發(fā)育事件中控制細(xì)胞時(shí)序身份方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自最初發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已在271種不同生物體中發(fā)現(xiàn)了總計(jì)48.860個(gè)成熟miRNA。此外，在人類中，已注釋了大約1917個(gè)發(fā)夾前體和至少2654個(gè)成熟miRNA。大約一半(46%)的人類miRNA是基因內(nèi)的，并從蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子中加工而來(lái)，而相對(duì)較少的來(lái)自外顯子。其余54%的miRNA則獨(dú)立產(chǎn)生于基因間區(qū)的非編碼pri-miRNA轉(zhuǎn)錄本，并受自身啟動(dòng)子調(diào)控。毫無(wú)疑問(wèn)，miRNA構(gòu)成了更為豐富的基因調(diào)控分子類別之一，并且由于其能夠影響蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)，對(duì)于正常發(fā)育至關(guān)重要。因此，它們的異常表達(dá)與多種疾病過(guò)程相關(guān)也就不足為奇了。

　　圖1：微小RNA(miRNA)

　　圖2：非編碼RNA(ncRNA)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)標(biāo)志性過(guò)程中的調(diào)控作用。非編碼RNA可以調(diào)控與膠質(zhì)瘤相關(guān)的多個(gè)標(biāo)志性過(guò)程，包括控制細(xì)胞增殖和凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力、調(diào)控治療反應(yīng)、自我更新和血管生成。

　　圖3：非編碼RNA與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤關(guān)鍵特征的相互作用。非編碼RNA可以與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的幾個(gè)關(guān)鍵特征相互作用或進(jìn)行交流。

　　圖4. 環(huán)狀RNA(circRNA)和piRNA的生物合成。(A)環(huán)狀RNA(circRNA)由前體mRNA通過(guò)反向剪接生成，連接5'剪接位點(diǎn)和上游3'剪接位點(diǎn)。外顯子環(huán)狀RNA(ecircRNA)通過(guò)RNA結(jié)合蛋白(RBP)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化或套索驅(qū)動(dòng)的環(huán)化生成，后者涉及由于前體mRNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中RNA的部分折疊而導(dǎo)致的外顯子跳躍。外顯子內(nèi)含子環(huán)狀RNA(EIciRNA)在生物合成過(guò)程中保留內(nèi)含子，而環(huán)狀內(nèi)含子RNA(ciRNA)則從前體mRNA中切除的套索內(nèi)含子衍生而來(lái)。(B)piRNA從前體piRNA簇轉(zhuǎn)錄而來(lái)，并從單鏈前體轉(zhuǎn)錄本中加工。它們隨后被加載到Piwi或PIWIL1(或其同工型PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4)上?；蛘?，它們通過(guò)乒乓循環(huán)擴(kuò)增，在此過(guò)程中，與反義piRNA相關(guān)的PIWI蛋白切割piRNA前體的正義鏈，反之亦然。乒乓通路沉默目標(biāo)轉(zhuǎn)座子的表達(dá)，同時(shí)擴(kuò)增piRNA序列。

　　圖5：靶向非編碼RNA的治療策略。(A)靶向ncRNA的三種常見(jiàn)方法示意圖。i. 核苷酸類分子(如反義寡核苷酸ASOs、鎖核酸LNAs和嗎啉寡核苷酸MOs)可與目標(biāo)RNA結(jié)合，并利用內(nèi)源性RNase H1促進(jìn)RNA切割。ii. RNA干擾(RNAi)涉及使用短干擾RNA(siRNA)和短發(fā)夾RNA(shRNA)，并通過(guò)RNAi誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)特異性降解目標(biāo)RNA。iii. CRISPR-Cas9基因編輯通過(guò)目標(biāo)特異性單向?qū)NA(sgRNA)和特異性切割基因組位點(diǎn)的Cas9核酸酶在基因組水平進(jìn)行修飾。(B)遞送ncRNA治療藥物有兩種可能的方法：腫瘤內(nèi)局部遞送或全身遞送。然而，全身遞送的主要挑戰(zhàn)之一是克服血腦屏障。為了增強(qiáng)遞送效率，核苷酸類治療藥物和siRNA可以被封裝在納米粒子中。siRNA還可以通過(guò)與載體分子的化學(xué)偶聯(lián)或通過(guò)修飾有聚乙二醇(PEG)的自組裝脂質(zhì)納米粒子進(jìn)行遞送。shRNA和sgRNA可以通過(guò)使用溶瘤腺病毒進(jìn)行遞送。

　　04. 結(jié)論與未來(lái)方向

　　非編碼RNA作為一類新型的生物調(diào)控因子，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著多種功能。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了多種不同的非編碼RNA類別，包括微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)，它們均可能是膠質(zhì)瘤生物學(xué)中的潛在參與者。這些非編碼RNA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)，并調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)展的多個(gè)方面，包括細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡、血管生成和自我更新。由于它們的生物合成、長(zhǎng)度和機(jī)制的多樣性，需要開(kāi)發(fā)更系統(tǒng)的方法來(lái)幫助理解它們?cè)贕BM治療靶點(diǎn)中的動(dòng)態(tài)變化。此外，由于許多非編碼RNA具有組織特異性表達(dá)，它們可以作為潛在的預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，以預(yù)測(cè)治療結(jié)果以及對(duì)化療和放療的耐藥性。未來(lái)的研究還應(yīng)關(guān)注其他非編碼RNA類別(如小核仁RNA和tRNA)在膠質(zhì)瘤發(fā)展中的作用。

　　此外，核酸治療手段(包括反義寡核苷酸ASOs、鎖核酸LNAs和嗎啉寡核苷酸MOs)可用于靶向非編碼RNA，并在體外和體內(nèi)調(diào)控其表達(dá)。這些治療手段的修飾方法及其遞送和生物利用度的提高，使得非編碼RNA在臨床治療中的靶向成為現(xiàn)實(shí)。然而，需要更好地了解核酸治療的脫靶效應(yīng)和潛在毒性。CRISPR-Cas9是另一種可用于靶向非編碼RNA的令人興奮的技術(shù)，但需要進(jìn)一步研究以充分了解其影響和應(yīng)用。總之，非編碼RNA代表了一類令人興奮的生物分子，可用于調(diào)控GBM的許多標(biāo)志性特征，并可被利用以更好地管理該疾病的進(jìn)展

• 所屬欄目：神外資訊
• 如想轉(zhuǎn)載“【INC國(guó)際大咖研究成果】非編碼RNA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的新興生物學(xué)概念和潛在治療意義”請(qǐng)務(wù)必注明來(lái)源和鏈接。
• 網(wǎng)址：http://www.juxingjiadian.com/shenwaizixun/5271.html
• 更新時(shí)間：2025-04-10 11:17:52

• 上一篇：腦干膠質(zhì)瘤不能手術(shù)？10年后，他笑著長(zhǎng)大了…
• 下一篇：基因?qū)λ挠绊懹卸啻?來(lái)看看腦動(dòng)靜脈畸形的遺傳原因！