一個(gè)年輕的腦膜瘤患者，做過(guò)一次全切手術(shù)，5家醫(yī)院對(duì)她的腦膜瘤病理分析結(jié)果不一，后續(xù)治療到底何去何從?

　　35歲女士，2020年2月在A醫(yī)院確診為左頂凸面占位腦膜瘤，大小約3cm，6月實(shí)行全切切除。

　　A醫(yī)院病理分析為who1-2級(jí)，Ki67為15%，建議咨詢放療專家。

　　她隨后咨詢B醫(yī)院放療科。

　　B醫(yī)院認(rèn)為ki67有15%較高需要放療，但建議根據(jù)A醫(yī)院切片重新到鏡下做病理分析后再?zèng)Q定。結(jié)果B醫(yī)院結(jié)論為1級(jí)， Ki67為5%。

　　感覺(jué)到兩個(gè)醫(yī)院分歧較大，她隨后請(qǐng)C醫(yī)院、D醫(yī)院、E醫(yī)院的病理專家再做了分析。

　　C醫(yī)院同A醫(yī)院，認(rèn)為分級(jí)為1-2級(jí)，ki67為10%，建議按照二級(jí)治療。

　　而D醫(yī)院同E醫(yī)院認(rèn)為分級(jí)為1級(jí)。
 

　　為什么同樣的腫瘤不同地方病理分析結(jié)果這么大差異?

　　患者到底要不要放療?

　　應(yīng)該按照何種分級(jí)治療呢?

　　解析一：關(guān)于腦膜瘤

　　腦膜瘤是起源于腦膜成分的腫瘤，其內(nèi)主要含有蛛網(wǎng)膜細(xì)胞或蛛網(wǎng)膜細(xì)胞分化的細(xì)胞。纖維型腦膜瘤是腦膜瘤常見(jiàn)的病理亞型，屬于較少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和侵襲的腦膜瘤。

　　在 2021 版分類(lèi)中,腦膜瘤仍然保留 15 個(gè)組織學(xué)亞型(腦膜皮細(xì)胞型、纖維型、砂礫體型、過(guò)渡型、微囊型、化生型、分泌型、血管瘤型、富于淋巴漿細(xì)胞型、透明細(xì)胞型、脊索樣型、非典型性、橫紋肌樣型、乳頭型以及間變型)，但與 2016 年第 4 版 CNS 腫瘤分類(lèi)(以下簡(jiǎn)稱 2016 版分類(lèi))不同的是，部分組織學(xué)亞型已與 WHO 分級(jí)脫鉤：橫紋肌樣腦膜瘤和乳頭狀腦膜瘤不再作為必然的 WHO3 級(jí)組織學(xué)亞型而是參照非典型性腦膜瘤和間變性腦膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)不同組織學(xué)的特征診斷為 WHO1~3級(jí)。

　　淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤LPRM (Lymphoplasmacyte-rich meningioma)

　　淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤于1971年首次被英國(guó)學(xué)者BaneIjee和Blackwood報(bào)道，其發(fā)病率為約為1.7%，此型腫瘤內(nèi)可見(jiàn)以淋巴細(xì)胞為主的慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴有生發(fā)中心結(jié)構(gòu)，此類(lèi)腫瘤也可見(jiàn)脊索樣的組織學(xué)表現(xiàn)，但多出現(xiàn)于兒童和青少年。淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤多不具備良性腦膜瘤典型影像特征，如腦膜尾征、腦外腫瘤 鑲嵌征、寬基底實(shí)性腫塊等，常易誤診為炎性肉芽腫、淋巴瘤、靜脈性梗死及其他惡性腫瘤等疾病。淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤屬于低復(fù)發(fā)和低進(jìn)展危險(xiǎn)性的腦膜瘤之一，預(yù)后較好，目前本病的治療首選手術(shù)切除，手術(shù)全切后多無(wú)復(fù)發(fā)，存活時(shí)間較長(zhǎng)。

　　影像特點(diǎn)

　　典型MRI表現(xiàn)為等或稍長(zhǎng)T，信號(hào)、等或長(zhǎng)R信號(hào)，形態(tài)不規(guī)則，瘤周水腫明顯，增強(qiáng)后明顯均勻強(qiáng)化，周?chē)X組織受壓。有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童腦膜瘤的特征性MRI表現(xiàn)為缺乏“腦膜尾征”。本例中腫瘤邊界清楚，周?chē)梢?jiàn)“腦膜尾征”，DWI無(wú)擴(kuò)散受限，表現(xiàn)為等信號(hào)，提示為良性腫瘤。腫瘤的不規(guī)則形態(tài)及明顯的瘤周水腫有助于其與星形細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤及髓母細(xì)胞瘤相鑒別。

　　解析二：Ki67指數(shù)意義

　　在腫瘤病理報(bào)告中，經(jīng)常會(huì)看到ki67陽(yáng)性細(xì)胞的比例。臨床醫(yī)生知道這是判斷腫瘤惡性程度的，但往往并不明白其中的緣由。腫瘤的最大特點(diǎn)是生長(zhǎng)失控。很多人誤認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)失控是由于細(xì)胞分裂加快、細(xì)胞周期縮短的結(jié)果。但實(shí)際上腫瘤細(xì)胞的分裂減慢，細(xì)胞周期甚至比正常的細(xì)胞周期長(zhǎng)，只是處于增殖期的細(xì)胞數(shù)量增多了，腫瘤才生長(zhǎng)迅速，超越了周?chē)慕M織。

　　在正常組織中，絕大部分細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)，細(xì)胞學(xué)上稱為G0期。要構(gòu)建良好的組織結(jié)構(gòu)并執(zhí)行特定的功能，必須依靠這些增殖周期外的G0期細(xì)胞。打個(gè)比喻，G0期的細(xì)胞就像工蜂、工蟻一樣。那些增殖的細(xì)胞就像蜂后、蟻后一般。當(dāng)工蜂、工蟻的比例減少時(shí)，勞動(dòng)效率必然會(huì)下降，導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)不良。而處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞是難以執(zhí)行特定功能的，也就是常說(shuō)的沒(méi)有分化。病理醫(yī)生?？吹侥[瘤的死亡細(xì)胞增多。按照新說(shuō)法，這可能迫使更多的周?chē)?xì)胞進(jìn)入增殖周期，G0期細(xì)胞的比例減少，從而導(dǎo)致腫瘤組織的結(jié)構(gòu)紊亂，病理學(xué)上稱之為分化差。

　　多年以來(lái)，病理醫(yī)生常用細(xì)胞的有絲分裂像作為判斷腫瘤增殖速度、惡性度的指標(biāo)。但在實(shí)際應(yīng)用中這一指標(biāo)的使用受到很大的限制。免疫組織化學(xué)解決了這一問(wèn)題。Ki67單克隆抗體是在位于德國(guó)Kiel市的一所大學(xué)建立而得名。Ki67免疫組化染色可將大部分G0期以外的細(xì)胞標(biāo)記，因而也被稱為細(xì)胞的增殖指數(shù)。Ki67的陽(yáng)性率越高，說(shuō)明處于增殖周期的細(xì)胞比例越高，腫瘤生長(zhǎng)越快;而G0期細(xì)胞自然就越少，組織分化越差。

　　有意思的是，Ki67的陽(yáng)性比例常與細(xì)胞死亡的頻度成正比。那么是細(xì)胞增殖多導(dǎo)致了死亡多，還是細(xì)胞死亡多導(dǎo)致了增殖多呢?如果是前者，應(yīng)該是細(xì)胞死亡越多，則患者預(yù)后越好。但事實(shí)是，細(xì)胞死亡越多，患者的生存期常越短。所以，死亡增多導(dǎo)致增殖增加的推測(cè)更為合理。這樣看來(lái)，Ki67是一個(gè)預(yù)后不好的標(biāo)記。但話分兩頭說(shuō)。對(duì)腫瘤化療敏感的常是處于細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞，那些G0期的細(xì)胞一般對(duì)化療沒(méi)有什么反應(yīng)。所以，Ki67比例高的腫瘤往往對(duì)化療敏感，化療效果好。
　　簡(jiǎn)單地說(shuō)，Ki67標(biāo)記的是處于增殖周期中的細(xì)胞。該標(biāo)記陽(yáng)性率越高，腫瘤生長(zhǎng)越快，組織分化越差，對(duì)化療也越敏感。一般來(lái)說(shuō)，預(yù)后較差。

　　Ki-67與瘤周水腫的關(guān)系

　　腦膜瘤瘤周水腫是一種常見(jiàn)的繼發(fā)性病理改變， 發(fā)生機(jī)制目前尚不 完全明確， 可能與腫瘤的自身因素、內(nèi)分泌活性以及血 - 腦屏障的破壞有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)瘤周水腫是 Ki-67 高表達(dá)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ki-67 越大，腫瘤增殖活性越強(qiáng)，耗氧量增加，刺激細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子( VEGF )，促進(jìn)腫瘤血管生成，但新生血管缺乏基底膜，血管壁通透性高，導(dǎo)致血漿外滲，加重瘤周水腫。并且腫瘤增殖活性高，生長(zhǎng)速度過(guò)快，可在短時(shí)間內(nèi)壓迫血管，使血管超出自身代償能力。因此，術(shù)前評(píng)估瘤周水腫程度，可在一定程度上反映腫瘤的惡性程度。

　　Ki-67 與腫瘤大小的關(guān)系

　　腫瘤大小除與腫瘤惡性程度、增殖潛能有關(guān)外， 還與病程有關(guān)。有研究顯示病人的中位病程時(shí)間為 2個(gè)月 (病程時(shí)間按體檢 發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)癥狀就診開(kāi)始計(jì)算)，當(dāng)腫瘤位于非功能區(qū)且未引起明顯顱內(nèi)高壓癥狀時(shí)，病人往往未曾察覺(jué)，這就導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確獲取病程時(shí)間。但 Ki-67 指數(shù)高的腫瘤，往往生長(zhǎng)速度更快，可在短時(shí)間內(nèi) 壓迫周?chē)X組織，引起顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)，病程可短于 Ki-67 指數(shù)低者。研究指出：腫瘤級(jí)別越高， 最大徑越大，體積越大。

　　Ki-67 與 NLR 的關(guān)系

　　中 性 粒 細(xì) 胞 具 有 趨 化、吞噬和殺菌作用， 活化時(shí)既能釋放出細(xì)胞因子如前列腺素 E2 ( PGE2 )、環(huán)氧化酶 -2 ( COX-2 )影響炎癥細(xì)胞的募集和活化， 也能產(chǎn)生大量氧自由基， 造成氧化損傷、DNA 突變及微環(huán)境改變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化。中性粒細(xì)胞還可釋放彈性蛋 白酶、白細(xì)胞介素 -1 ( IL-1 )、白細(xì)胞介素 -6 ( IL-6 )，抑制腫瘤壞死因子 -α ( TNF-α ) 的生成，分泌 VEGF ，促進(jìn)腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 。淋巴細(xì)胞可特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞并釋放細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移， 同時(shí)也可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡。

　　但有研究顯示：腫瘤細(xì)胞可通過(guò)程序性死亡因子配體誘導(dǎo) CD8 陽(yáng)性的 T 細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。因此，外周血 NLR 升高往往會(huì)提示有中性粒細(xì)胞相對(duì)升高或淋巴細(xì)胞相對(duì)減低，或兩者同時(shí)存在，其主要作用是綜合反映促腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)NLR 越高的病人，Ki-67指數(shù)越大，提示機(jī)體處于失衡狀態(tài)，以促腫瘤生長(zhǎng)為主，往往提示臨床預(yù)后差。

　　Ki67預(yù)后腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間

　　人們普遍認(rèn)為Ki-67 PI與復(fù)發(fā)相關(guān)，但該認(rèn)識(shí)并非基于長(zhǎng)期隨訪的基于人群的連續(xù)數(shù)據(jù)。實(shí)際上，先前的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)是存在有相互矛盾的，目前也有小部分學(xué)者對(duì)此是質(zhì)疑態(tài)度的。今年一篇發(fā)表于神經(jīng)外科頂刊Neurosurgery的文章研究報(bào)導(dǎo)了，Ki-67 是復(fù)發(fā)的合適預(yù)測(cè)因子，長(zhǎng)期隨訪表明，Ki-67 是何時(shí)可能復(fù)發(fā)而不是腦膜瘤是否復(fù)發(fā)的標(biāo)志。長(zhǎng)期隨訪策略需要考慮切除范圍和腫瘤增長(zhǎng)率，而Ki-67 能夠很好地反映增長(zhǎng)率，研究結(jié)果不支持將高Ki-67 指數(shù)定義為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。

　　解析三：Ki67指數(shù)和腦膜瘤放療與否?

　　腦膜瘤的治療一般以手術(shù)切除為主, 根據(jù)最新的腦膜瘤治療指南，WHO1/2級(jí)腦膜瘤全切術(shù)后不予放療，術(shù)后有殘留予以放療輔助。WHO3級(jí)不論手術(shù)切除程度建議予以放療。同時(shí)若有Ki67指數(shù)高，部分醫(yī)師也會(huì)結(jié)合患者情況建議術(shù)后放療。外科手術(shù)切除是腦膜瘤的首選治療方式，其治療效果是伽瑪?shù)端鶡o(wú)法具備的。但對(duì)于因?yàn)橐韵虑闆r而無(wú)法手術(shù)的患者而言，可以采用伽瑪?shù)哆M(jìn)行治療。

　　腦膜瘤患者伽瑪?shù)斗暖煹倪m應(yīng)癥：

　　1、腦膜瘤生長(zhǎng)在顱底或腦內(nèi)深部，或與周邊大血管粘連，手術(shù)難度巨大。

　　2、腫瘤平均直徑小于30mm

　　3、腫瘤邊緣距離視神經(jīng)、視交叉和視束須大于5mm，手術(shù)易造成神經(jīng)損傷

　　4、多發(fā)性腦膜瘤、手術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的腦膜瘤，難以再次手術(shù)

　　5、大于70歲的高齡患者，且影像資料證實(shí)腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)者

　　6、患有心肺腎、血液系統(tǒng)疾病或糖尿病等，有手術(shù)禁忌或不能耐受手術(shù)的患者。

　　需要特別指出的是，腦膜瘤患者應(yīng)在權(quán)威專家的指導(dǎo)下選擇是否采取伽瑪?shù)吨委?特別是因腫瘤形成占位效應(yīng)，出現(xiàn)明顯功能缺失者，應(yīng)立刻考慮手術(shù)。切勿因畏懼手術(shù)而喪失根治疾病的機(jī)會(huì)。

　　多發(fā)性腦膜瘤應(yīng)考慮分期治療

　　多發(fā)性腦膜瘤患者，難以通過(guò)一次性照射而達(dá)到治療效果。如病灶恰好分布于腦干兩側(cè)，如果同時(shí)治療，腦干位于一次性治療計(jì)劃中的高劑量區(qū)，危險(xiǎn)較大;再如患者腦內(nèi)不同病理性質(zhì)的多發(fā)腫瘤，由于病灶各自所需的治療劑量相差懸殊，也應(yīng)分期進(jìn)行伽瑪?shù)吨委煛?/p>

　　伽馬刀治療常見(jiàn)并發(fā)癥：

　　1. 腦水腫

　　腦膜瘤伽瑪?shù)吨委熀蟪Ｒ?jiàn)的并發(fā)癥是腦水腫，多數(shù)發(fā)生在治療后1-6個(gè)月，體積較大的腦膜瘤水腫可以長(zhǎng)達(dá)8-12個(gè)月。與瘤周水腫相關(guān)的因素包括：治療前瘤周水腫情況、治療邊緣劑量、腫瘤體積、部位等。其原因可能是認(rèn)為幕上腦膜瘤鄰近皮層靜脈，缺乏側(cè)枝循環(huán)。當(dāng)伽瑪?shù)吨委熡绊懮铎o脈的引流時(shí)，將造成或加劇瘤周水腫。

　　2. 顱神經(jīng)損傷

　　由于腫瘤長(zhǎng)期侵蝕或壓迫顱神經(jīng)，會(huì)降低神經(jīng)組織對(duì)放射線的耐受性，因此顱神經(jīng)受損也是伽瑪?shù)吨委熌X膜瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要包括視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽(tīng)神經(jīng)。為防止神經(jīng)受損，制定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)綜合進(jìn)行考慮，對(duì)特殊部位的腦膜瘤放療進(jìn)行劑量控制。

　　3. 放療副反應(yīng)

　　伽瑪?shù)吨委熀?4~48小時(shí)內(nèi)，尤其是鞍區(qū)、巖斜或橋小腦角腫瘤患者可出現(xiàn)短暫的頭痛、惡心或嘔吐。出現(xiàn)癥狀的原因與四腦室底部嘔吐中樞受射線刺激引起的急性反應(yīng)，使用鎮(zhèn)吐、激素等對(duì)癥治療即可緩解。治療前存在頭痛、癲癇等癥狀者，仍需對(duì)癥抗癲癇治療。

　　除了伽馬刀放療，當(dāng)前備受青睞的質(zhì)子治療也可選擇。質(zhì)子治療或可更好保護(hù)靶區(qū)周?chē)恼＝M織，潛在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在復(fù)發(fā)性腦膜瘤治療中具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)于既往接受已經(jīng)接受過(guò)的患者。

　　總結(jié)

　　WHO病理結(jié)果本身也受病理醫(yī)師、檢測(cè)方法的影響，甚至術(shù)者所取標(biāo)本組織的差異也會(huì)決定病理結(jié)果的不一致，臨床中這樣的情形偶爾可見(jiàn)。在該病例中，凸面腦膜瘤靠近運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，手術(shù)全切，WHO分級(jí)及Ki67指數(shù)不同醫(yī)院結(jié)果不一樣，患者病理提示I級(jí)或I-II級(jí)，Ki67指數(shù)5%-15%，放療或不放療都有潛在“收益和風(fēng)險(xiǎn)”。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及研究報(bào)導(dǎo)，淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤屬于低復(fù)發(fā)和低進(jìn)展危險(xiǎn)性的腦膜瘤之一，手術(shù)完整切除后多無(wú)復(fù)發(fā)。

　　在此病例，結(jié)合患者病情及治療指南，病人年輕，靠近功能區(qū)淋巴細(xì)胞豐富型腦膜瘤，已經(jīng)手術(shù)全切，及術(shù)后無(wú)明顯功能障礙，建議密切觀察MR及隨訪，可暫不放療，如果腫瘤復(fù)發(fā)，病情允許，再次手術(shù)治療也是可以保證療效的，尤其在經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者治療下。病人遇到這樣的情況時(shí)，多會(huì)診是好的，最好能最終明確病理免疫組化結(jié)果，若情況允許可以再取標(biāo)本組織重做病理切片。

　　同時(shí)也是建議選擇最了解患者病情的好的主管醫(yī)師就診，根據(jù)病人情況綜合決定治療方案，不同神經(jīng)外科醫(yī)師、放療科決策者的經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識(shí)不同、病患的需求不同，都會(huì)造成治療建議的差異，況且不論哪種治療方案都是有潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)，病人個(gè)體也具有很大差異，尤其對(duì)于很多尚有爭(zhēng)議的領(lǐng)域，醫(yī)學(xué)上也沒(méi)有“絕對(duì)統(tǒng)一、絕對(duì)正確”的方案，很多時(shí)候醫(yī)者也只能給出醫(yī)學(xué)角度的建議。

　　相關(guān)參考資料：

　　1.EANO腦膜瘤診療指南.2016

　　2.The Ki-67 Proliferation Index as a Marker of Time to Recurrence in Intracranial Meningioma.Neurosurgery.2020

　　3.腦膜瘤術(shù)前資料與 Ki-67 相關(guān)性研究及意義.中華微侵襲雜志.2020

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