腦海綿狀血管瘤為什么會出血？
發(fā)布時間：2022-12-06 12:54:05 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：腦海綿狀血管瘤為什么會出血
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腦海綿狀血管瘤(CCMs)是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特別形成的血管病變。CCM病變?yōu)槭裁磿鲅?？出血是CCM發(fā)病率的主要來源，然而該疾病急性或慢性出血的分子和細(xì)胞事件尚不清楚。CCM是動態(tài)病變，
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腦海綿狀血管瘤(CCMs)是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特別形成的血管病變。CCM病變?yōu)槭裁磿鲅?？出血是CCM發(fā)病率的主要來源，然而該疾病急性或慢性出血的分子和細(xì)胞事件尚不清楚。CCM是動態(tài)病變，可以形成、擴(kuò)大、退化或表現(xiàn)為侵襲性，產(chǎn)生反復(fù)出血。出血性中風(fēng)是CCMs患者殘疾的重要原因。CCM增大和出血的結(jié)合會導(dǎo)致局部神經(jīng)功能缺損、頭痛、癲癇發(fā)作，偶爾還會導(dǎo)致死亡。自然史研究和MRI分析已經(jīng)確定CCM位置和既往出血是出血和隨后臨床后遺癥的重要危險因素。性別、病變數(shù)量和大小等因素與出血風(fēng)險沒有決定性關(guān)系。研究還估計，家族性CCM的癥狀性CCM出血率高于散發(fā)性CCM1。此外，患有以下疾病的患者PDCD10突變更有可能在生命早期出現(xiàn)明顯的CCM出血。盡管每年的癥狀性出血率在不同的研究中變化很大，從0.25%到22.9%每患者年，據(jù)了解，全部CCM隱藏出血，因為含鐵血黃素環(huán)是CCMs在MRI上的標(biāo)志。這里我們總結(jié)了一些可能導(dǎo)致CCM出血的潛在機(jī)制。
細(xì)胞間連接缺失是CCM出血的一個原因電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)分析已經(jīng)證明了CCMs中內(nèi)皮屏障的損害是由于腦間內(nèi)皮連接的解體。這種細(xì)胞間連接的缺失可能會引發(fā)反復(fù)出現(xiàn)的微出血，導(dǎo)致含鐵血黃素沉積和癲癇發(fā)作的傾向。此外，CCM小鼠模型的結(jié)果也支持這一機(jī)制。在擴(kuò)張性和出血性CCM病變中，內(nèi)皮連接處的claudin5、ZO1和VE-cadherin的表達(dá)和組裝改變，但在病變周圍血管中正常。此外，在家族性CCM3疾病中，腦內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接發(fā)生了深刻的變化，這可能會影響CCM3疾病的潛在嚴(yán)重性和早發(fā)性腦出血。重要的是，CCM內(nèi)皮細(xì)胞在低流量區(qū)域也表現(xiàn)出細(xì)胞骨架收縮性的增加，容易破裂導(dǎo)致出血性中風(fēng)。此外，當(dāng)注射單一亞致死劑量的LPS時，攜帶CCMs的小鼠經(jīng)歷急性出血，這可以模擬腸道微生物群和腸道屏障完整性對CCM惡化的重要影響89如上所述。這些數(shù)據(jù)表明，CCM出血可能是由于不穩(wěn)定的內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞接觸引起的，LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞連接的完全解體或明顯的內(nèi)皮細(xì)胞死亡會大大加劇出血。
CCMs在大腦中形成抗血栓形成的血管域與全身血管相比，正常的腦脈管系統(tǒng)維持有限水平的血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和內(nèi)皮蛋白C受體(EPCR)，表明大腦是一個有利于止血的環(huán)境。全基因組轉(zhuǎn)錄組分析的急性效應(yīng)的失活。Krit1或者Pdcd10在鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞(BMEC)中發(fā)現(xiàn)Thbd編碼天然抗凝血受體TM的mRNA。TM結(jié)合凝血酶，當(dāng)結(jié)合時，凝血酶不能將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白，而是催化活化蛋白C(APC)的形成。EPCR的存在增強(qiáng)了APC的生成，其mRNA也隨著缺失而增加Krit1或者Pdcd10在BMECs。因為APC是一種合適的天然抗凝劑，能使凝血因子Va和凝血因子VIIIa失活，所以高水平的TM與出血性疾病有關(guān)，并用作內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的生物標(biāo)志物，這些數(shù)據(jù)表明，增加的TM和EPCR可造成CCM的局部出血素質(zhì)。
家族性和散發(fā)性CCMs表現(xiàn)為血漿中可溶性TM增加，提示這可能是出血風(fēng)險升高患者的生物標(biāo)志物。血漿TM水平升高與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)和出血性疾病。此外，人CCM內(nèi)皮顯示TM和EPCR mRNA和蛋白水平增加。如上所述，增加的TM可以反映損傷中APC形成的增加，這反過來導(dǎo)致抗凝血活性，這有助于出血。從血友病出血中獲得的見解增加了我們的認(rèn)識，即APC生成過多或不平衡會導(dǎo)致出血，并且APC的抗凝活性是藥物開發(fā)的合適靶點。
APC誘導(dǎo)依賴于蛋白酶激活受體(PAR)1、PAR3和EPCR的內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的細(xì)胞保護(hù)作用。APC的這些細(xì)胞信號活性是APC在各種急性和慢性神經(jīng)病理學(xué)中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的主要機(jī)制的重要。因此，旨在減輕或預(yù)防CCM出血的靶向蛋白C系統(tǒng)的策略需要對APC抗凝活性具有特異性，同時保持APC的神經(jīng)保護(hù)活性不變。針對蛋白C途徑的幾種抗凝特異性策略已被提出用于控制血友病患者的出血。由于血友病和CCM的順利窗可能有很大不同，因此需確定這些策略是否可以順利地適用于CCM，急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血的目標(biāo)與出血后1年內(nèi)易感性增加的再出血風(fēng)險將是一個重要的考慮因素。另一個考慮是，CCM病變中高水平的APC可以通過其細(xì)胞保護(hù)作用降低發(fā)病率，包括保護(hù)血管和血腦屏障的完整性。
CCM內(nèi)皮細(xì)胞TM和EPCR的升高，也可以起到保護(hù)性抗血栓形成的作用。CCM的低流量環(huán)境可能導(dǎo)致血栓形成，通過阻礙流出，可能導(dǎo)致病變擴(kuò)大或明顯破裂。事實上，較近的回顧性分析表明，接受抗血栓治療的CCM患者發(fā)病率較低。在這種情況下，CCM內(nèi)皮對蛋白C的激活可能起到保護(hù)作用。對APC抗凝血活性的抗性，由于因子V萊頓，是較常見的血栓形成傾向之一，具有這種突變的CCM患者可能會增加CCM內(nèi)血栓形成的風(fēng)險，并且更有可能接受抗血栓治療。事實上，預(yù)先篩查CCM患者的血栓形成傾向可能有助于指導(dǎo)未來關(guān)于抗血栓藥物對CCM影響的研究。
上述研究表明，CCM中APC生成增強(qiáng)的潛在后果是多方面的。蛋白C作為抗凝劑和細(xì)胞保護(hù)劑的不同作用強(qiáng)調(diào)了分析這些復(fù)雜性和評估針對CCM中蛋白C系統(tǒng)不同功能的策略的需要。開發(fā)結(jié)穩(wěn)定方法的研究。APC途徑可以指出新的治療方法。相反，隨著CCMs中潛在的新治療干預(yù)的數(shù)量增加，鑒定標(biāo)志物以識別具有高出血風(fēng)險的患者變得勢在必行。事實上，較近的研究表明外周血漿中炎癥和血管生成分子的水平可以評估CCM的行為已經(jīng)開始。對止血平衡，是蛋白C通路的透徹理解，有助于CCM的CNS出血的處理。
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- 更新時間：2022-12-07 09:08:19
