”爆米花征“腦干海綿狀血管瘤反復(fù)出血的高危因素有哪些？如何避免?

發(fā)布時(shí)間：2022-11-29 20:15:37 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：腦干海綿狀血管瘤

海綿狀血管畸形(cavernous malformation，CM)是一種位于腦或脊髓的桑葚樣病灶，周圍有透明質(zhì)酸化的毛細(xì)血管，伴有含鐵血黃素沉積物和明確的膠質(zhì)增生邊界，腦干CM可發(fā)生于腦干的任何位置。在對(duì)

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　　海綿狀血管畸形(cavernous malformation，CM)是一種位于腦或脊髓的"桑葚樣"病灶，周圍有透明質(zhì)酸化的毛細(xì)血管，伴有含鐵血黃素沉積物和明確的膠質(zhì)增生邊界，腦干CM可發(fā)生于腦干的任何位置。在對(duì)腦干CM的自然史研究中，年出血率為2.33%～4.1%，而在手術(shù)病例系列研究中，患者的年出血率較高，為2.68%～6.8%[。

　　腦干CM往往表現(xiàn)為突發(fā)的神經(jīng)功能障礙，可呈波動(dòng)性的復(fù)發(fā)—緩解或進(jìn)行性加重的病程[2]。腦干CM的臨床癥狀與病變的解剖位置密切相關(guān)，如動(dòng)眼神經(jīng)麻痹主要發(fā)生在涉及中腦的病變中，延髓CM通常表現(xiàn)為后組腦神經(jīng)功能障礙。此外，腦干CM出血也可表現(xiàn)為頭痛、頭暈或惡心等不典型癥狀。

　　許多研究認(rèn)為，既往有出血史、年齡(<35歲)、病變直徑(≥10 mm)、女性等是腦干CM出血的危險(xiǎn)因素。

　　CM可分為散發(fā)性和家族性，其中家族性CM占6%，其發(fā)生與CCM1、CCM2及CCM3基因的缺失性突變相關(guān)，三種基因的突變檢出率分別為40%、20%及40%。家族性CM的基因突變檢出率為94%，非家族性多發(fā)CM基因的突變檢出率為67%。

　　遺傳和環(huán)境因素在CM的發(fā)病機(jī)制中均起著至關(guān)重要的作用。家族性CM往往會(huì)伴隨著另一種體細(xì)胞突變，也就是同一基因的2個(gè)正常拷貝的突變或?qū)儆谕还δ芡緩降牧硪粋€(gè)基因的2次正?？截惖耐蛔?，被稱為CM基因突變的"二次打擊"。在散發(fā)性CM發(fā)生的啟動(dòng)過程中，這種"二次打擊"的突變形式往往發(fā)生于CCM基因中。血管內(nèi)皮生長因子和炎性細(xì)胞因子也可作為導(dǎo)致CM形成的二打擊，甚至可改變既有病變的生物學(xué)活性，從而導(dǎo)致CM的進(jìn)展。例如，血管內(nèi)皮生長因子的過度表達(dá)，可導(dǎo)致毛細(xì)血管發(fā)育不良、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血腦屏障通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致CM的發(fā)生。同時(shí)，CM引起的血流動(dòng)力學(xué)改變和靜脈高壓可導(dǎo)致反復(fù)的微出血，進(jìn)而導(dǎo)致含鐵血黃素的沉積，刺激血管生成和CM形成。靜脈血管異常也是散發(fā)性CM的重要病因。此外，放療亦可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮的增殖和擴(kuò)張進(jìn)而增加CM及其出血的發(fā)生率。

　　MRI影像學(xué)表現(xiàn)中的"蝌蚪征"、"鐵環(huán)征"、"光環(huán)征"、"桑葚狀"或"爆米花狀"網(wǎng)狀重要等可輔助腦干CM的診斷。三維重建技術(shù)和彌散張量纖維束成像可以幫助明確腦干CM與神經(jīng)纖維叢的位置關(guān)系。同時(shí)，增強(qiáng)MRI圖像上可出現(xiàn)相關(guān)的發(fā)育性靜脈血管異常(developmental venous anomaly,DVA)，常表現(xiàn)為"水母頭征"，從而可以較好通過影像直接明確診斷。

　　初始出血率及再出血率

　　不同研究中腦干CM出血率的差異較大。在一項(xiàng)前瞻性研究中，顱內(nèi)CM的平均年出血率約為2.4%。Gross等認(rèn)為腦干CM的年出血率為2.33%～4.1%。Cantu等的報(bào)道中，顱內(nèi)CM的年出血率為2.33%。而Abla等和Chen等的研究中提出，腦干CM的年出血率為4.6%和4.7%。出血率的差異可能與入組標(biāo)準(zhǔn)、出血人群的聚集、出血定義的差異以及回憶偏倚等相關(guān)；另外，研究樣本量小、隨訪時(shí)間短也可能會(huì)造成偏倚，影響CM出血率的準(zhǔn)確性。在多項(xiàng)前瞻性研究中，招募了未經(jīng)治療的無癥狀CM患者進(jìn)行保守觀察，這些研究本身就存在著選擇偏倚，排除了需要治療且不能忍受后續(xù)觀察的患者。

　　此外，并非全部研究都明確定義了出血和再出血。多項(xiàng)報(bào)道認(rèn)為，出血發(fā)作是指患者在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中存在明確的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，并在MRI影像中顯示出CM出血或血栓形成。但Stark認(rèn)為，以臨床癥狀伴隨MRI出血表現(xiàn)來定義出血，會(huì)導(dǎo)致出血率比真實(shí)情況偏低。另外，部分學(xué)者僅以影像學(xué)定義出血，而部分學(xué)者的研究中出血的定義較寬泛(如僅癥狀改變)。同時(shí)，正確判斷出血時(shí)間才能提高出血率的準(zhǔn)確性。部分學(xué)者認(rèn)為腦干CM是先天性病變，也有學(xué)者認(rèn)為腦干CM是后天性病變；若CM是先天性疾病，隨著新病灶的出現(xiàn)，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)被低估。但是，許多研究由于無法確定病變發(fā)生的確切時(shí)間且忽略了CM是先天性病變的可能性，從而誤判出血率。例如，Aboukais等在比較放射性治療前后的再出血率時(shí)，以CM一次診斷的時(shí)間點(diǎn)為實(shí)驗(yàn)開始時(shí)間，這可能低估了真實(shí)的出血率。

　　在手術(shù)病例系列研究中，患者的年出血率可高達(dá)2.68%～6.8%。但由于外科手術(shù)病例系列研究主要是針對(duì)有癥狀性出血且被咨詢至三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行手術(shù)治療的患者，而忽略了無癥狀出血和不能耐受手術(shù)的患者；因此仍可能低估了一般人群中腦干CM患者的實(shí)際出血率。

　　一次出血后，CM再出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅增加。在幾項(xiàng)臨床研究中，腦干CM再出血的年發(fā)生率為32.7%～60%。Barker等的研究結(jié)果顯示，再出血的風(fēng)險(xiǎn)在初次出血事件后短期內(nèi)增加，但2～3年后再出血率將由每月2.1%降至0.8%，這種現(xiàn)象被稱為"時(shí)間聚集"。Arauz等的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，采取保守治療的患者每年再出血率為10%。較近一項(xiàng)針對(duì)44例有癥狀性腦干CM患者的回顧性研究提出，一次癥狀性出血后臨床事件的年發(fā)生率為42%。

　　出血的危險(xiǎn)因素

　　1．深部CM出血風(fēng)險(xiǎn)可能更高：

　　Porter等認(rèn)為深部CM(包括腦干病變)每例患者每年的臨床事件發(fā)生率為10.6%，而表淺病變的每例患者每年的出血率約0%。位于非表淺或深部位置是CM出血的重要危險(xiǎn)因素。雖然深部CM(包括腦干CM)與淺表CM在生物學(xué)上有相似之處，但是其臨床過程往往更具有危險(xiǎn)性。這是因?yàn)樯畈緾M周圍存在著更為密集的神經(jīng)纖維叢和神經(jīng)核團(tuán)等神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)，少量出血即可出現(xiàn)癥狀，更易被診斷出血，意味著其出血的發(fā)現(xiàn)率更高。但是，部分未嚴(yán)格定義出血概念的研究并未報(bào)道深部與淺表CM出血率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2．既往出血史是再出血的危險(xiǎn)因素：

　　研究發(fā)現(xiàn)，出血性表現(xiàn)是再出血的危險(xiǎn)因素。Flemming等回顧性分析了292例顱內(nèi)CM患者的臨床資料，并隨訪患者的臨床轉(zhuǎn)歸及影像學(xué)變化；中位隨訪時(shí)間為7.3年，發(fā)現(xiàn)既往有出血史是再出血的主要危險(xiǎn)因素。2016年，Horne等納入1620例腦干CM的Meta分析中，有癥狀和無癥狀的腦干CM患者的5年再出血率分別為30.8%和8.0%。Mathiesen等的一項(xiàng)回顧性研究中，34例保守治療的深部CM患者中，23例有癥狀的CM患者每年出血率為7%，而11例無癥狀的CM患者的年出血率為2%；此外，無出血臨床癥狀的患者比有出血臨床癥狀者具有更為良性的病程。

　　3．CM病灶直徑、年齡及性別對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響：

　　病灶直徑是CM出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。但不同研究中報(bào)道的病灶直徑的界值存在差異，有學(xué)者認(rèn)為病灶直徑≥10 mm與出血風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)；另一項(xiàng)研究中報(bào)道病灶直徑≥20 mm是出血的危險(xiǎn)因素；亦有研究報(bào)道病灶直徑>18 mm是再出血的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，CM的出血風(fēng)險(xiǎn)還與患者的年齡相關(guān)。Acciarri等發(fā)現(xiàn)，兒童(0～18歲)患者的出血率比成年患者更高。另有研究報(bào)道年齡<35和年齡>50歲與出血風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。此外，女性和懷孕也是CM出血的危險(xiǎn)因素，可能與雌激素對(duì)CM生長和血流的潛在影響有關(guān)，但是其具體機(jī)制不明。

　　4．其他導(dǎo)致CM的危險(xiǎn)因素：

　　Li等對(duì)331例腦干CM的研究中發(fā)現(xiàn)，11例患者在飲酒(5例)或劇烈運(yùn)動(dòng)(6例)后12～24 h發(fā)生CM出血。導(dǎo)致CM出血的其他因素還包括家族病史和DVA。有研究發(fā)現(xiàn)，DVA是CM出血的危險(xiǎn)因素，其可增加CM的侵襲性、促進(jìn)CM的形成。Aoki和Srivatanakul也認(rèn)為DVA有可能影響CM的形成和臨床進(jìn)程，且DVA與術(shù)后再出血相關(guān)。此外，多個(gè)病灶、病灶周圍水腫亦會(huì)增加出血的概率，后者導(dǎo)致CM出血的機(jī)制包括靜脈引流受損、增加病變與周圍組織之間的血管連接或病灶侵襲腦干正常組織。Arauz等的回顧性研究中，應(yīng)用單因素Cox回歸模型發(fā)現(xiàn)，病灶位于腹側(cè)位置并跨過腦干中線者再出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。Denier等對(duì)163例家族性CM的研究中發(fā)現(xiàn)，CCM3基因突變患者比CCM1和CCM2基因突變患者的出血率更高。

　　治療方式及預(yù)后

　　盡管腦干CM少量出血即可導(dǎo)致明顯的神經(jīng)功能癥狀，但大多數(shù)患者在初次出血或再出血后神經(jīng)功能可恢復(fù)至其術(shù)前基線水平，甚至完全恢復(fù)。雖然伽瑪?shù)吨委熆山档驮俪鲅?，使患者獲得較好的預(yù)后，但其放射劑量大，常導(dǎo)致該位置的放射性損傷，從而殘留癥狀、降低了完全恢復(fù)的可能性，鑒于伽瑪?shù)妒中g(shù)或保守治療后2年內(nèi)CM再出血的風(fēng)險(xiǎn)均可降低，放射治療的合適性仍存在高度爭(zhēng)議。

　　對(duì)于腦干CM患者，應(yīng)結(jié)合患者出血時(shí)的臨床表現(xiàn)、再出血風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及疾病自然史等因素個(gè)體化選擇保守治療、外科手術(shù)、放射治療或藥物治療等措施。盡管手術(shù)可能導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率，但手術(shù)可降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。為盡可能在切除病灶的同時(shí)避免神經(jīng)、血管的損傷，應(yīng)充分掌握腦干解剖結(jié)構(gòu)、手術(shù)要點(diǎn)，較好尋求有較多成功手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的專家治療。