腦瘤真的會(huì)遺傳嗎？
發(fā)布時(shí)間：2021-12-30 18:28:58 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：
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大約1%-5%的腦腫瘤由遺傳綜合征導(dǎo)致，這類遺傳綜合征可使神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。某些這些腫瘤與神經(jīng)纖維瘤病和幾種其他的遺傳性綜合征相關(guān)。 1型神經(jīng)纖維瘤病1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis,NF1)的發(fā)生率為1/3000，與17號(hào)染色
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大約1%-5%的腦腫瘤由遺傳綜合征導(dǎo)致，這類遺傳綜合征可使神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。某些這些腫瘤與神經(jīng)纖維瘤病和幾種其他的遺傳性綜合征相關(guān)。
1型神經(jīng)纖維瘤病—1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis,NF1)的發(fā)生率為1/3000，與17號(hào)染色體上的基因有關(guān)。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白質(zhì)可通過激活Ras蛋白的GTP水解作用而限制細(xì)胞增殖。
可出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，某些可惡變?yōu)樯窠?jīng)纖維肉瘤。
高達(dá)5%-10%的NF1患者可出現(xiàn)其他惡性腫瘤，包括其他惡性神經(jīng)鞘瘤(如，惡性施萬細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤通常為低級(jí)別，常具有毛細(xì)胞型組織學(xué)表現(xiàn)。這些病變好發(fā)于視神經(jīng)通路、下丘腦和小腦。
目前有人提出，NF1中的惡性變性反映了二次打擊假說：即一個(gè)等位基因在生殖系中呈組成性失活，而另一個(gè)等位基因發(fā)生體細(xì)胞失活(二次打擊)。動(dòng)物模型的結(jié)果與該假說一致，但表明二次打擊可以是p53基因中的突變。
2型神經(jīng)纖維瘤病—2型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 2,NF2)是一種常染色體顯性疾病，使患者易發(fā)生多種腫瘤性病變。該病由NF2基因突變導(dǎo)致，這種基因是22號(hào)染色體上的腫瘤控制基因，可編碼一種叫做merlin或schwannomin的膜細(xì)胞骨架蛋白，而這種蛋白會(huì)參與肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架的組成。其他修飾基因也可能與NF2有關(guān)。
具有診斷意義的發(fā)現(xiàn)是雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(聽神經(jīng)瘤)，前庭神經(jīng)鞘瘤可見于90%-95%的NF2患者，通常在30歲前發(fā)生。
也可見其他類型的腦腫瘤，其中較常見的是腦膜瘤。大約半數(shù)的NF2患者有腦膜瘤，且常存在多發(fā)性腦膜瘤。腦膜瘤的發(fā)病率隨年齡的增長而增加，終生風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)75%。與散發(fā)性腦膜瘤患者相比，NF2患者往往在更小的年齡發(fā)生腦膜瘤，且腦膜瘤更常呈非典型性或間變性。
Von Hippel-Lindau綜合征—Von Hippel-Lindau綜合征是一種常染色體顯性疾病，與血管母細(xì)胞瘤、胰腺囊腫和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腎腫瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤有關(guān)。該基因位于染色體3p25，在正常情況下是腫瘤控制基因。
Li-Fraumeni綜合征—Li-Fraumeni綜合征是常染色體顯性遺傳病，通常與TP53基因種系突變相關(guān)。
Li-Fraumeni綜合征的主要特征是在45歲前發(fā)生肉瘤、乳腺癌、白血病和腎上腺皮質(zhì)癌。Li-Fraumeni綜合征中也可見其他腫瘤，包括腦腫瘤。需要注意，即使沒有其他癌癥或陽性家族史，很大一部分脈絡(luò)叢癌也與TP53種系突變相關(guān)。
家族性腺瘤性息肉病—家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)是常染色體顯性遺傳病，由5號(hào)染色體上的腺瘤性結(jié)腸息肉病基因突變導(dǎo)致。大多數(shù)FAP相關(guān)腦腫瘤為髓母細(xì)胞瘤，但也報(bào)道過膠質(zhì)瘤。
錯(cuò)配修復(fù)缺陷—遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的特征是DNA核苷酸錯(cuò)配修復(fù)相關(guān)的某種酶基因發(fā)生單個(gè)種系突變。這些患者易發(fā)生高級(jí)別膠質(zhì)瘤和其他實(shí)體瘤。
MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等錯(cuò)配修復(fù)基因的雙等位基因突變可導(dǎo)致組成性錯(cuò)配修復(fù)缺陷(constitutional mismatch repair-deficiency,CMMR-D)綜合征。CMMR-D患者在兒童期晚期可能發(fā)生腦腫瘤(主要是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，并且可能具有NF1樣表型，表現(xiàn)為咖啡牛奶斑和腋下雀斑。
CMMR-D相關(guān)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他腫瘤比散發(fā)性腫瘤的突變負(fù)荷要高，這預(yù)示著免疫檢查點(diǎn)控制劑治療可能合適，并且至少有一份病例報(bào)告稱，2例CMMR-D相關(guān)的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用納武利尤單抗(nivolumab)效果良好。
基底細(xì)胞痣綜合征—基底細(xì)胞痣綜合征又稱Gorlin綜合征或痣樣基底細(xì)胞癌綜合征，這類患者發(fā)生髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。該綜合征由patched 1(PTCH1)基因種系突變導(dǎo)致，該基因是一種腫瘤控制基因。
家族性膠質(zhì)瘤—上述遺傳性綜合征僅解釋了一部分家族聚集性膠質(zhì)瘤病例。而在沒有任一種已被識(shí)別的遺傳綜合征的家族中，關(guān)于導(dǎo)致其對膠質(zhì)瘤明顯易感的潛在遺傳學(xué)因素我們?nèi)灾跎?。共同的環(huán)境暴露也可能導(dǎo)致了某些家族的風(fēng)險(xiǎn)。
一項(xiàng)瑞典的人群研究納入了在8年間確診的297例星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的2141例一級(jí)親屬，發(fā)現(xiàn)5%存在膠質(zhì)瘤的家族性聚集。分離分析納入了14個(gè)家族，每個(gè)家族有至少2例受累一級(jí)親屬，結(jié)果顯示65%(9個(gè)家族)存在常染色體隱性遺傳模式，而僅21%(3個(gè)家族)疑似為常染色體顯性遺傳模式。
一項(xiàng)多國研究納入了376個(gè)家族(每個(gè)家族至少有2例確診的膠質(zhì)瘤患者)，多數(shù)家族(83%)有2例膠質(zhì)瘤患者，其中57%為一級(jí)親屬，32%為二級(jí)親屬。家族性病例的年齡、性別和級(jí)別分布類似于文獻(xiàn)中的散發(fā)性病例。大量家族中有連續(xù)兩代的2例膠質(zhì)瘤病例，提示這是一種外顯率很低的常染色體顯性遺傳模式，但確切的遺傳模式尚不確定。
大范圍的基因測序工作可能會(huì)在某些這些家族中識(shí)別出病因性的生殖系突變。例如，一項(xiàng)研究對55個(gè)膠質(zhì)瘤家族中的90例患者進(jìn)行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)3個(gè)主要為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的家族存在改變蛋白質(zhì)的端粒保護(hù)1(POT1)基因變異。POT1編碼shelterin復(fù)合體的一種成分，該復(fù)合體參與端粒維持并可對DNA損傷做出反應(yīng)。兩個(gè)較大的家族中證實(shí)了存在不完全外顯，大約一半已知攜帶突變基因的個(gè)體發(fā)生了膠質(zhì)瘤。這些家族中的其他癌癥包括肺癌(n=3)、白血病(1例)、結(jié)腸癌(1例)和腎癌(1例)。家族性黑素瘤中也報(bào)道過少見的POT1功能喪失性突變。
遺傳易感性—數(shù)項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)評估了腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，并識(shí)別出了與膠質(zhì)瘤相關(guān)的遺傳多態(tài)性，包括TERT、CCDC26、CDKN2A/CDKN2B、RTEL1、PHLDB1和EGFR。一篇大型meta分析識(shí)別出了13個(gè)新的膠質(zhì)瘤易感位點(diǎn)，雖然某些易感位點(diǎn)是全部膠質(zhì)瘤亞型所共有(如，TP53)，但另一些位點(diǎn)則僅見于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(如，EGFR)或非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(如，PHLDB1)膠質(zhì)瘤[129]。已識(shí)別出的腦膜瘤易感位點(diǎn)有2個(gè)，即10q12.31和11p15.5。
采用候選基因方法也識(shí)別出了值得關(guān)注的遺傳多態(tài)性。例如，涉及致癌物代謝、DNA修復(fù)、炎癥/變態(tài)反應(yīng)[134-137]和其他免疫應(yīng)答的基因變異可能會(huì)增加腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)?？傮w而言，雖然這些基因變異還不具備足夠強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性來篩查高危人群，但這為認(rèn)識(shí)致癌途徑開辟了新思路。
- 所屬欄目：腦瘤
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