腦瘤放療的并發(fā)癥有哪些？如何預(yù)防？
發(fā)布時(shí)間：2021-12-30 18:32:39 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：
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顱腦照射用于治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者，還可作為預(yù)防性治療用于某些神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤侵犯風(fēng)險(xiǎn)高的患者。只有多方位了解顱腦照射的潛在后果，才能治療潛在并發(fā)癥并在放療前為患者及其家屬提供恰當(dāng)?shù)淖稍儭?危險(xiǎn)因素 影響
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顱腦照射用于治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者，還可作為預(yù)防性治療用于某些神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤侵犯風(fēng)險(xiǎn)高的患者。只有多方位了解顱腦照射的潛在后果，才能治療潛在并發(fā)癥并在放療前為患者及其家屬提供恰當(dāng)?shù)淖稍儭?/div>
危險(xiǎn)因素
影響并發(fā)癥發(fā)生率的主要危險(xiǎn)因素包括：受到照射的正常腦組織體積、總照射劑量、分割方案、同步使用的藥物、先前和同步使用的治療干預(yù)(包括手術(shù)和化療)以及潛在的宿主和腫瘤因素。
年幼患者(即<5歲)和老年患者發(fā)生腦損傷的幾率更高。同步或序貫化療、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)控制劑可能增加放療毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[13]。例如，接受分割WBRT及化療的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)患者，是>60歲的患者，發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知損害伴影像學(xué)白質(zhì)中毒表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)特別高[14]。
遺傳因素可能使某些患者更易在接受順利劑量的照射時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥[15]。例如，一項(xiàng)研究納入了15個(gè)因頭癬接受放療后發(fā)生腦膜瘤的家系，發(fā)現(xiàn)某些基因可能是危險(xiǎn)因素[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)其他遺傳標(biāo)志也增加患者在接受特定器官照射后發(fā)生放療毒性的易感性[17-20]。多發(fā)性硬化病史也可能增加放療導(dǎo)致神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)[21]。
腦組織壞死
臨床特點(diǎn)—放療誘發(fā)性腦組織壞死(也稱為放射性壞死)是一種嚴(yán)重并發(fā)癥，通常發(fā)生于放療后1-3年，不過(guò)時(shí)間跨度很大，據(jù)報(bào)道有些病例發(fā)生于放療后10年以上[22]。采用常規(guī)2Gy分割劑量照射時(shí)，導(dǎo)致局灶性放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5%的總劑量通常估計(jì)為72Gy，不過(guò)這種計(jì)算可能過(guò)于簡(jiǎn)化，導(dǎo)致壞死的劑量可能也因腦部區(qū)域而異[23]。如果分割劑量很高，則更容易發(fā)生組織壞死，同步化療或使用放療增敏劑也可能增加組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)[24]。據(jù)報(bào)道，立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)治療后發(fā)生組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)更高，劑量-反應(yīng)曲線陡峭[25-27]。
組織壞死通常發(fā)生于腫瘤原發(fā)灶或其附近，此處受到的照射劑量較大。因腦外腫瘤接受放療時(shí)，被納入照射野的部分正常腦實(shí)質(zhì)也可發(fā)生組織壞死，例如某些因鼻咽癌、斜坡脊索瘤等接受照射的患者可發(fā)生顳葉壞死[28]。此時(shí)，腦組織壞死通常會(huì)導(dǎo)致新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，CT、MRI等影像學(xué)檢查可能顯示有增強(qiáng)的占位性病變伴水腫。
局部腦壞死引起的癥狀取決于病灶的位置，可能包括局灶性神經(jīng)功能障礙或更廣泛的顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征。腦干壞死可造成嚴(yán)重的臨床后遺癥，包括步態(tài)和平衡問(wèn)題，還有多種腦神經(jīng)病變。
診斷—通過(guò)影像學(xué)可能很難鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與組織壞死，它們?cè)诔Ｒ?guī)結(jié)構(gòu)性MRI上的表現(xiàn)幾乎沒(méi)有區(qū)別[29]。常規(guī)MRI一般顯示在原發(fā)腫瘤和/或較大劑量照射部位或其緊鄰部位有對(duì)比增強(qiáng)的占位，伴有中央壞死和反應(yīng)性水腫。這些影像學(xué)特征與高級(jí)別原發(fā)性腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的影像學(xué)表現(xiàn)幾乎完全一致，因此影像學(xué)解讀可能比較困難。
更提示放射性壞死而非腫瘤的常規(guī)影像學(xué)特征包括T2相未見(jiàn)邊界清晰的占位[30]以及水腫與增強(qiáng)病灶的體積比值較大[31]。時(shí)間的檢驗(yàn)可能是較有幫助的特征，水腫和病變體積逐漸自發(fā)好轉(zhuǎn)一般不符合活動(dòng)性腫瘤的表現(xiàn)，而是高度提示放射性壞死的演化。相反，影像學(xué)表現(xiàn)加重則是非特異性的，兩種病變均可見(jiàn)。1-2個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)有助于評(píng)估此段時(shí)間內(nèi)的快速變化，并指導(dǎo)進(jìn)一步治療決策。
也有研究嘗試用其他影像學(xué)方法來(lái)鑒別放射性壞死與活動(dòng)性腫瘤，但目前尚未證實(shí)哪種影像學(xué)檢查的特異性足以明確診斷。磁共振灌注加權(quán)成像可能顯示放射性壞死引起的腦血容量(cerebral blood volume,CBV)減少，而活動(dòng)性腫瘤則更可能表現(xiàn)為腦血容量增加[32,33]。磁共振彌散加權(quán)成像顯示彌散受限則提示活動(dòng)性腫瘤[34]。磁共振波譜分析顯示脂質(zhì)峰增高則提示壞死[35-40]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography,PET)時(shí)氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)[41-46]或甲硫氨酸[47]攝取增加或者單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single poton emission computed tomography,SPECT)時(shí)氯化亞鉈-201攝取增加[48]均提示腫瘤，而無(wú)攝取則多提示壞死。
較終，可能需要對(duì)可疑病灶取活檢才能得出確切診斷，特別是對(duì)于有癥狀且影像學(xué)表現(xiàn)隨著時(shí)間推移逐漸加重的患者。
治療—腦組織壞死的臨床病程差異很大[29]。目前尚無(wú)病因治療，以對(duì)癥治療為主。治療決策需要權(quán)衡經(jīng)常相互沖突的癥狀控制目標(biāo)和避免副作用。
部分病例的組織壞死無(wú)癥狀，呈自限性，可以保守處理，不予干預(yù)。對(duì)于有癥狀的患者，我們建議初始給予中等劑量的糖皮質(zhì)激素(如，口服地塞米松4-8mg/d)，這通?？梢詼p輕腦水腫，進(jìn)而快速好轉(zhuǎn)癥狀。一旦癥狀得到控制，就可以在幾周內(nèi)逐漸減停糖皮質(zhì)激素。一般在1-2個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)。
對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素后癥狀無(wú)緩解的患者，或糖皮質(zhì)激素減量后癥狀會(huì)復(fù)發(fā)的患者，現(xiàn)已探索了多種其他治療，包括貝伐珠單抗和激光間質(zhì)熱療(laser interstitial thermal therapy,LITT)[49]。
一些回顧性研究和兩項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)表明，貝伐珠單抗對(duì)某些腦組織壞死病例有用[50-58]。
●一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)將14例經(jīng)影像學(xué)或活檢確診腦放射性壞死的患者隨機(jī)分至貝伐珠單抗組(7.5mg/kg，每3周給藥1次，共4次)或生理鹽水安慰劑組[53]。貝伐珠單抗組的全部患者均有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)或影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)(基于MRI標(biāo)準(zhǔn))。較初接受安慰劑的患者均無(wú)緩解，但全部在安慰劑組病情進(jìn)展的患者在交叉到貝伐珠單抗組后確實(shí)都獲得了緩解。
●一項(xiàng)更大型的開(kāi)放性試驗(yàn)納入了112例鼻咽癌治療后出現(xiàn)腦放射性壞死的患者(以顳葉為主)，比較了貝伐珠單抗(5mg/kg，每2周給藥1次，共4次)與糖皮質(zhì)激素(靜脈給予甲潑尼龍500mg/d，連用3日，然后口服潑尼松60mg/d，連用5日，之后逐漸減量)[58]。重要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：腫瘤或放療相關(guān)出血史；中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)性出血；近期出現(xiàn)腹內(nèi)瘺、穿孔或膿腫；高血壓控制不足。60日時(shí)，貝伐珠單抗組的影像學(xué)緩解率(66%vs 32%)和臨床好轉(zhuǎn)率(62%vs 43%)高于糖皮質(zhì)激素組，但6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率相近(29%vs 27%)。高血壓是較常見(jiàn)的不良反應(yīng)(兩組的發(fā)生率均約為20%，都為1-2級(jí))，有2例患者發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)(貝伐珠單抗組1例缺血性腦卒中，糖皮質(zhì)激素組1例嚴(yán)重感染)。貝伐珠單抗組有4例患者出血，包括1例非嚴(yán)重腦出血和3例非嚴(yán)重鼻出血。
貝伐珠單抗治療腦組織壞死的較佳劑量和療程尚未明確。現(xiàn)有研究中超過(guò)一半的患者經(jīng)過(guò)4劑貝伐珠單抗治療(7.5mg/kg、每3周給藥1次，或者5mg/kg、每2周給藥1次)后得到持久緩解，因此我們支持對(duì)大多數(shù)患者采用其中一種方案并在使用4劑后停藥。通?？稍诮o予1劑貝伐珠單抗后開(kāi)始逐漸減少糖皮質(zhì)激素劑量。我們會(huì)在給予2劑和4劑后進(jìn)行MRI監(jiān)測(cè)，之后每2-3個(gè)月1次，持續(xù)6個(gè)月。癥狀和/或影像學(xué)復(fù)發(fā)并不少見(jiàn)，部分患者需要再次使用貝伐珠單抗治療。
還需進(jìn)一步研究來(lái)確定貝伐珠單抗治療在某些患者群體中的順利性，例如既往顱內(nèi)出血者、需要抗凝者以及血小板計(jì)數(shù)較低者。至少有1項(xiàng)研究報(bào)道稱貝伐珠單抗治療導(dǎo)致臨床癥狀加重[60]。貝伐珠單抗治療用于其他適應(yīng)證的風(fēng)險(xiǎn)及副作用詳見(jiàn)其他專題。一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)試圖進(jìn)一步明確貝伐珠單抗用于該適應(yīng)證的臨床益處。
有時(shí)需要手術(shù)切除壞死組織，特別是在不確定影像學(xué)改變是提示腫瘤進(jìn)展還是治療引起的組織壞死時(shí)，或者是在有貝伐珠單抗禁忌證的嚴(yán)重壞死患者中。手術(shù)可以減輕占位效應(yīng)和減少術(shù)后對(duì)類固醇治療的需求，從而起到緩解作用。
還有研究探討了使用微創(chuàng)LITT進(jìn)行治療干預(yù)，其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用日益增加，且可在同一操作過(guò)程中取活檢。有限的臨床隨訪數(shù)據(jù)顯示，在治療后幾個(gè)月內(nèi)強(qiáng)化灶和腦水腫可加重，此時(shí)醫(yī)生應(yīng)慎重進(jìn)行糖皮質(zhì)激素快速減量。一項(xiàng)回顧性病例系列研究顯示，用LITT替代顱骨切開(kāi)術(shù)治療某些腦組織壞死病例是順利合適的，但顱骨切開(kāi)術(shù)可以更快緩解術(shù)前神經(jīng)功能障礙。
據(jù)小型病例系列研究報(bào)道，治療性抗凝、抗血小板治療和高壓氧治療都有益，但是這些治療的效果未經(jīng)前瞻性研究證實(shí)。
假性進(jìn)展
假性進(jìn)展是指與腫瘤進(jìn)展相似的亞急性治療相關(guān)反應(yīng)，通常見(jiàn)于放療+替莫唑胺治療高級(jí)別或低級(jí)別膠質(zhì)瘤時(shí)，但也見(jiàn)于免疫檢查點(diǎn)控制劑[特別是抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)藥物]聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)。假性進(jìn)展患者的影像學(xué)檢查顯示強(qiáng)化灶增加和血管源性水腫加重，通常發(fā)生于放化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)，后續(xù)隨訪檢查顯示在不改變治療方案的情況下這些表現(xiàn)穩(wěn)定或逐漸消退(影像1)?；颊卟挥邪Y狀。假性進(jìn)展詳見(jiàn)其他專題。
對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的影響
兒童和成人在接受顱腦照射后的數(shù)年可能發(fā)生多種神經(jīng)認(rèn)知障礙。有關(guān)放療對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的影響的重要數(shù)據(jù)來(lái)源于成人原發(fā)性腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的研究，以及對(duì)兒童期惡性腫瘤幸存者的研究。
對(duì)兒童進(jìn)行顱腦照射要特別注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育受損的可能性。現(xiàn)已研究了各種情況下兒童顱腦照射的毒性，包括使用較大照射劑量治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，使用稍低劑量對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)。這些問(wèn)題詳見(jiàn)其他專題。
如何預(yù)防？
對(duì)于需要WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，我們建議使用美金剛聯(lián)合避開(kāi)海馬的IMRT，以降低神經(jīng)認(rèn)知毒性的風(fēng)險(xiǎn)。美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑，而NMDA受體在腦中介導(dǎo)突觸可塑性和記憶，特別是在海馬神經(jīng)元中。避開(kāi)海馬是指在WBRT期間使用IMRT減少海馬齒狀回的受照劑量，大約降為原來(lái)的1/3。少數(shù)在海馬5mm范圍內(nèi)有轉(zhuǎn)移瘤的患者不適合采用避開(kāi)海馬的IMRT。
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