腦瘤LITT激光間質熱療進展

發(fā)布時間：2021-10-29 14:07:40 | 閱讀：次| 關鍵詞：

熱療是一個源自希臘術語?/ypr的術語，意為高于、更多或超過，?/therms意為熱。熱療較常用于描述通過熱能傳遞誘導體溫升高的治療技術。[一,2]高溫，也稱為熱消融，指的是局部應用熱能導致高的組織溫度，從而誘發(fā)不可

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　　熱療是一個源自希臘術語υπ?ρ/ypér的術語，意為“高于”、“更多”或“超過”，θερμ?ς/thermós意為“熱”。熱療較常用于描述通過熱能傳遞誘導體溫升高的治療技術。[一,2]高溫，也稱為熱消融，指的是局部應用熱能導致高的組織溫度，從而誘發(fā)不可逆的損傷。熱療和熱消融術已用于治療多種不同類型的癌癥，包括乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、宮頸癌、骨癌、淋巴結轉移癌和頭頸部腫瘤。

　　在這篇文章中，我們通過討論相關的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，回顧了用于治療腦腫瘤的不同發(fā)展的熱消融術和高溫療法的文獻，這些數(shù)據(jù)塑造了神經(jīng)腫瘤學領域高溫療法的現(xiàn)狀。我們專注于關于熱消融激光間質治療(LITT)的新興臨床文獻和快速增長的關于磁熱療(MHT)和納米粒子介導的光熱治療(PTT)的文獻。較后，我們回顧了利用微波、超聲波、射頻和光能的其他ht模式的結果數(shù)據(jù)，以及在臨床環(huán)境中使用的新型HT設備。

　　對羥色胺的生理反應

　　HT分為全身HT(WHT)、局部HT(RHT)和局部HT(LHT)。[一]WHT或全身熱療(39.5–42°C)會引起全身血管擴張、內分泌和免疫變化。WHT導致VEGF、IL1和IL6表達增加，中性粒細胞產(chǎn)生和中性粒細胞腫瘤浸潤。HT應與發(fā)熱區(qū)分開來，因為在HT期間，任何重要體溫升高都不會影響下丘腦溫度設定點。[四,七]RHT是通過外部加熱裝置實現(xiàn)的，是指對局部腫瘤及其周圍健康組織的加熱。RHT的目標是不均勻的溫度分布(39–43°C)，并導致與代謝和腫瘤脈管系統(tǒng)改變相關的熱依賴性生理變化。與周圍正常組織相比，灌注較低的腫瘤組織比健康組織對升高的溫度更敏感，這可能是由于腫瘤組織的散熱能力降低。此外，與導致靶向腫瘤細胞死亡的健康組織相比，腫瘤間質的低于正常的酸堿度使腫瘤組織對羥色胺更敏感。然而，據(jù)我們所知，與潛在的靶向癌癥死亡相關的數(shù)據(jù)尚未報道。對于腦腫瘤的治療，局部使用HT(LHT)，并且溫度升高主要局限于目標病變，而重要體溫和周圍腦實質的溫度基本保持不變。當局部溫度升高到40–44℃時，LHT可以顯示出抗腫瘤效果。

　　細胞對羥色胺的反應

　　HT可導致細胞內和細胞外的熱相關變化，這可能促進細胞壞死和/或凋亡。具體來說，HT導致細胞骨架成分扭曲，細胞膜通透性損害，細胞內鈉水平升高。升高的溫度誘導了許多與線粒體損傷一致的線粒體結構改變。高溫后的熱細胞損傷，可能導致細胞內外酸堿度降低，以及與細胞周期和凋亡調節(jié)有關的組蛋白、染色質和胞內酶的變性。此外，HT誘導表達水平的改變，伴隨著不規(guī)則的RNA合成和高爾基體的損傷。HT上調熱休克蛋白(HSPs)的表達，熱休克蛋白是一個在癌細胞中表達并參與細胞DNA損傷反應的蛋白伴侶家族。值得注意的是，熱休克蛋白似乎參與了癌細胞對包括HT在內的療法的抵抗。然而，它們的具體作用仍有待闡明。

　　羥色胺與化學放射增敏

　　除了直接的細胞損傷，HT還可以通過增強輔助治療，特別是放療和化療，增強抗腫瘤效果。許多實驗研究報告了HT、RT和化療之間的協(xié)同作用。HT可以通過增加底物遞送和使惡性細胞對化療更敏感來增強化療的效果。由于熱量可以增加局部腦血流量(rCBF)，損害血腦屏障(BBB)，促進與化療結合的載體在腫瘤中的積累，并調節(jié)藥物載體的分離，因此可以增加化療基質的局部遞送。HT損害DNA修復機制，損害ATP結合盒(ABC)轉運體，增加細胞內藥物代謝，誘導凋亡途徑。應用HT時，除了DNA修復損害外，AKT信號通路也被損害，導致放射增敏。特別是在HT后，磷酸化的AKT和參與AKT途徑的激酶如p70 S6K、RSK1/2和pS6被發(fā)現(xiàn)降低。

　　羥色胺與免疫調節(jié)

　　HT引起先天和適應性免疫反應，這可能增強其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，HT可能增加自然殺傷(NK)和CD8+T細胞對腫瘤細胞的細胞毒活性。臨床前研究表明，繼HT之后的免疫治療可能增強抗腫瘤免疫反應。在轉移性肺腫瘤嚙齒動物模型中，MHT后檢查點控制劑給藥已被證明可增強CD3+T細胞募集和局部腫瘤控制。HT期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)類似免疫參與的可能性點燃了腦瘤研究的一個令人興奮的新領域。初步臨床前數(shù)據(jù)顯示，HT聯(lián)合檢查點控制劑(抗PD-L1抗體)可增強抗膠質母細胞瘤(GBM)的抗腫瘤作用。

　　LITT激光間質熱療

　　磁共振成像(MRI)引導下的LITT現(xiàn)已成為某些原發(fā)性和轉移性腦腫瘤患者手術切除的標準替代方案。盡管有多種治療方法，但腫瘤還是復發(fā)了，放射壞死(RN)是LITT的理想候選。LITT是由Bown等人在20世紀80年代末引入的[56]雖然幾年后的1990年一次報道了LITT在神經(jīng)外科中的應用結果。與激光探針尺寸相關的早期技術限制以及無法監(jiān)測和控制熱輸送限制了該技術對患者的適應性。較近的技術進步導致了LITT在神經(jīng)外科領域的熱情復蘇。立體定向平臺、機器人手臂、神經(jīng)導航和優(yōu)化的激光探針已經(jīng)允許精確定位病灶。此外，熱損傷估計(TDE)算法和模型(如阿倫尼烏斯模型)已經(jīng)成功評估了術前消融的范圍。術中磁共振測溫已經(jīng)實現(xiàn)了實時組織損傷可視化，允許精確輸送規(guī)定的熱劑量。目前，LITT是報道較廣泛的用于治療腦腫瘤的熱消融模式。

LITT激光間質熱療

　　LITT可以提供與開放手術相當?shù)纳嬉嫣帲赡芫哂休^低的手術相關并發(fā)癥發(fā)生率和減少的住院時間。LITT已在清醒狀態(tài)下實施，無需全身麻醉。[71]可以在組織診斷過程中進行初始立體定向活檢。許多研究報告了LITT在診斷和細胞減少中的順利性和合適性。在LITT期間，激光導管探針在圖像引導下通過小毛刺孔立體定向插入腫瘤。然后將光能施加到，并在腫瘤內轉化為熱量，由于周圍組織的局部熱消融和高溫，實現(xiàn)腫瘤細胞死亡。兩個較常用的LITT平臺包括神經(jīng)板系統(tǒng)(Monteris Medical，Inc.)和Visualase熱療系統(tǒng)(Medtronic，Inc.)。神經(jīng)板平臺利用一氧化碳2氣體冷卻激光導管，以溫控方式輸送激光能量。該平臺連接到磁共振成像治療計劃軟件，該軟件提供實時熱數(shù)據(jù)，以熱損傷閾值線的形式顯示熱能輸送的程度。[75]目標體積被加熱至相當于43℃至少60分鐘，并被視為持續(xù)凝固壞死。這個時間段是根據(jù)經(jīng)驗數(shù)據(jù)選擇的，經(jīng)驗數(shù)據(jù)表明，在43℃下暴露10分鐘后，組織損傷程度介于暴露2分鐘和60分鐘之間。根據(jù)多種生理因素，該區(qū)域內的組織可能會也可能不會發(fā)生致命的熱變化。其他人報告說，這一地區(qū)被認為受到嚴重損害。較外面的區(qū)域對應于暴露于43°C至少2分鐘的組織，被認為沒有長期性損傷。Visualase系統(tǒng)利用一個激光導管，該導管連接到一個泵，該泵循環(huán)無菌鹽水，以防止導管和周圍組織過熱。與神經(jīng)板系統(tǒng)類似，Visualase平臺連接到MRI軟件，通過Arrhenius模型實時顯示處理后的熱數(shù)據(jù)。此外，該平臺具有基于預先設計的溫度限制的自動激光去激活的順利溫度控制系統(tǒng)。在浸潤性腫瘤的情況下，通過LITT給予的熱能誘導組織學變化，該變化可分為3個同心的不同區(qū)域，包括壞死消融區(qū)的中心區(qū)域(1區(qū))和2個周圍的高溫區(qū)，即壞死區(qū)周圍的肉芽組織區(qū)域(2區(qū))和存在活腫瘤細胞的較外區(qū)域(3區(qū))。LITT的局限性包括對位于大血管和/或腦脊液(CSF)填充空間附近的腫瘤的非較佳治療，例如可能充當散熱器的腦室或腦池。

　　結論

　　HT是腦腫瘤的一種重要治療方式，可以與其他治療方法結合使用。有多種方法可以治療高血壓，包括導管植入、MNPs和其他藥物。目前，基于導管的LITT是腦腫瘤患者較常見的熱消融方法。LITT是一種強大的微創(chuàng)細胞減滅術替代方案，它依賴于磁共振成像和實時磁共振測溫。高溫療法中發(fā)展較快的領域是使用MNPs和AMF，它們可以增強高溫療法的效果，同時避免周圍大腦中與熱相關的損傷。更前沿的加熱能力更強的MNPs和更好的腫瘤靶向方案將為未來的腦腫瘤治療提供基礎。在歐洲已經(jīng)進行了早期MNPs的初步MHT臨床研究，結果令人鼓舞。熱輸送與輔助免疫治療的結合有希望，值得進一步研究。需要轉化研究和精心設計的臨床試驗來繼續(xù)推進HT治療腦腫瘤的進展。