惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療難度高，目前對這些原發(fā)性腦癌的治療是不充分的，大約95%的患者在診斷后5年內(nèi)死于該疾病。治療涉及三管齊下的方法，包括較大耐受手術(shù)切除，然后放療和化療。這些加在一起通常只能增加幾個月的存活時間。治療失敗的主要原因包括通過血腦屏障(BBB)輸送足夠劑量的化療藥物的挑戰(zhàn)，以及腫瘤細胞擴散侵入周圍的大腦，使其免受手術(shù)和輻射。早期的激進外科手術(shù)試圖切除整個受影響的大腦半球，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)已經(jīng)進入另一個半球的細胞復發(fā)了。即使是現(xiàn)在，在現(xiàn)代顯微外科技術(shù)的時代，腫瘤復發(fā)是正常的，通常發(fā)生在距離原腫瘤邊界1-2厘米的范圍內(nèi)。鑒于目前治療的總體不良結(jié)果，更好地理解膠質(zhì)瘤的侵襲對于未來開發(fā)更合適的干預措施來控制這種快速發(fā)展的疾病至關(guān)重要。

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　　在過去的十年里，我們在理解表征膠質(zhì)瘤的遺傳變化方面取得了重要進展。由科學家組成的聯(lián)盟“癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)”的研究表明，惡性膠質(zhì)瘤是一種遺傳異質(zhì)性疾病重要缺陷主要在三個信號軸:酪氨酸激酶受體途徑、抗凋亡視網(wǎng)膜母細胞瘤途徑和細胞周期調(diào)節(jié)(p53)軸。不足為奇的是，較近的注意力集中在利用這些分子見解來為個體患者量身定制治療上。

　　另一項進展來自對膠質(zhì)瘤來源細胞的研究。膠質(zhì)細胞瘤可能起源于成人神經(jīng)干細胞或多能神經(jīng)祖細胞，它們在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的增殖龕位中持續(xù)存在，即腦室下區(qū)(SVZ)和顆粒下區(qū)。然而，較近的證據(jù)表明，SVZ可能對成年人沒有貢獻。膠質(zhì)細胞瘤也可能起源于大腦中更分化的譜系，包括NG2(神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞抗原2；也被稱為硫酸軟骨素蛋白聚糖4(CSPG4))-陽性少突膠質(zhì)前體細胞、星形膠質(zhì)細胞甚至成熟的神經(jīng)元。

　　盡管它們有遺傳差異，并且可能起源于不同的細胞，但全部惡性膠質(zhì)瘤都有一個共同的保守特征:侵襲性。引人注目的是，與其他高級實體癌不同，惡性膠質(zhì)瘤不依靠血管內(nèi)或淋巴轉(zhuǎn)移來擴散；相反，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞活躍地遷移通過大腦曲折的細胞外空間，導致遠處衛(wèi)星腫瘤的形成。因此，它們的行為更像胚胎發(fā)育期間的非惡性腦細胞，或者成熟腦中的成體干細胞，它們類似地沿著細胞外途徑遷移，通常利用腦脈管系統(tǒng)，或者在損傷后利用神經(jīng)束作為導向。其他共同的特征——例如它們對神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的反應，以及它們與細胞外基質(zhì)(電解加工)和鄰近細胞的相互作用——表明膠質(zhì)瘤保留了大部分神經(jīng)生物學原因。我們在這里更詳細地回顧這些大腦特有的生物特征。

　　膠質(zhì)瘤很少轉(zhuǎn)移到腦外

　　惡性癌癥分兩個階段擴散。一種需要轉(zhuǎn)移到另一個器官，通常通過血源和淋巴途徑發(fā)生。二階段涉及局部器官內(nèi)侵襲，由此細胞滲入器官形成新的腫瘤。膠質(zhì)瘤擅長浸潤器官，但只有0.4-2%轉(zhuǎn)移到腦外。這與其他實體癌形成鮮明對比，包括小細胞肺癌、乳腺導管癌、腺癌和結(jié)腸直腸癌，其特征性轉(zhuǎn)移超出了原始器官。幾個假說試圖解釋顱外轉(zhuǎn)移的缺乏。首先，盡管神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞與血管有關(guān)，但它們可能無法突破基底膜并進入脈管系統(tǒng)。二，神經(jīng)外組織可能不包含能夠支持神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長的合適的生長因子環(huán)境。三，患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的個體可能存活時間不足以使顱外轉(zhuǎn)移變得明顯。支持這一假設(shè)，顱外轉(zhuǎn)移患者的平均術(shù)后生存時間為16-24個月，比平均值長。盡管這些解釋中的任何一個或全部都可能是合適的，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍然擅長器官內(nèi)侵襲，就像它們來源的神經(jīng)前體細胞一樣。

　　膠質(zhì)瘤細胞遷移到哪里？

　　膠質(zhì)瘤細胞遷移的途徑可以大致分為兩個部分:血管周圍空間和腦實質(zhì)。這些空間在固有的機械和物理限制方面有所不同。血管周圍空間充滿液體，與蛛網(wǎng)膜下腔相連，包圍全部血管，包括貫穿動脈、小動脈和靜脈。薄壁組織包含神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞體及其過程，因此薄壁組織中的細胞外空間狹窄而彎曲，并提供比血管周圍空間大得多的物理阻力。這些區(qū)室為神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞遷移提供了組成性線索。

　　膠質(zhì)瘤未來展望

　　來自癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)和其他機構(gòu)的較新基因組分析表明，惡性膠質(zhì)瘤的分子異質(zhì)性比以前認識到的要大得多四。鑒于成人大腦中可能出現(xiàn)膠質(zhì)瘤的多種譜系，這可能是意料之中的。然而，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞通過神經(jīng)細胞沿著現(xiàn)有結(jié)構(gòu)(如血管)使用的相同細胞外途徑移動和侵入大腦的傾向似乎在全部惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中是共有的。盡管是癌癥，但從他們的神經(jīng)祖先那里遺傳來的許多生物特征在疾病過程中仍然是活躍和重要的。這些生物學特性以及與神經(jīng)元、其他神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用迄今尚未被用于治療，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤的這些獨特的神經(jīng)生物學特性已經(jīng)成熟，可以進行進一步的探索。眾所周知，膠質(zhì)瘤對單一治療產(chǎn)生耐藥性和/或上調(diào)代償通路；因此，使用這些藥物作為佐劑或作為藥物雞尾酒的一部分可能會獲得更大的臨床成功。靶向調(diào)節(jié)流體動力學形狀和體積變化的離子通道和轉(zhuǎn)運體，使細胞能夠合適地導航大腦的細胞外空間，這證明了抗侵入策略是可能的概念。侵襲性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞局部突破血腦屏障的發(fā)現(xiàn)表明了早期施用特異性抗侵襲藥物的作用。類似地，對緩激肽的趨化性可以通過使用特定的控制劑如艾替班來阻斷B2R來利用。

　　目前多數(shù)臨床試驗都是從傳統(tǒng)腫瘤學的角度來研究膠質(zhì)瘤，重點是腫瘤本身。未來的治療應該更加以神經(jīng)為中心，并考慮膠質(zhì)瘤與其宿主器官的腦特異性相互作用。血腦屏障的維持可以減少血清成分向軟組織的滲漏，從而控制水腫。此外，防止谷氨酸通過x系統(tǒng)釋放c−可減少興奮性毒性神經(jīng)元死亡，從而減少腫瘤擴張的空間。要使我們對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療發(fā)生翻天覆地的變化，需瞄準神經(jīng)膠質(zhì)瘤生物學的新方面。

　　參考資料：doi:10.1038/nrn3765

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• 更新時間：2020-12-11 13:12:27

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