一名原本健康的10歲女孩出現(xiàn)新發(fā)頭痛和視覺癥狀。在眼科檢查中，她的視力下降和一只眼睛的視野缺陷。影像顯示在交叉/下丘腦區(qū)域有一個(gè)大的、囊性的、強(qiáng)化的復(fù)雜腫塊，這與伴有輕度腦積水的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相一致。囊腫減壓活檢顯示一個(gè)毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，WHO I級(jí)，BRAF激活融合(KIAA1549-BRAF)。無1型神經(jīng)纖維瘤病的病史。經(jīng)過幾個(gè)月的仔細(xì)觀察和密切的影像學(xué)隨訪，腫瘤的實(shí)體成分體積增大，視力較基線下降。由于臨床和影像學(xué)進(jìn)展治療。您較初會(huì)常規(guī)細(xì)胞毒性化療方案還是靶向的Ras通路控制劑?

　　WHO I級(jí)和II級(jí)膠質(zhì)瘤是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。生存結(jié)果一般都很好，20年的總體生存率在87%到91%之間。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常被認(rèn)為是兒童“低級(jí)別”膠質(zhì)瘤的一種常見亞型;他們代表約5%的兒童腦瘤和大多數(shù)是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。

　　與其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤的有希望的生存曲線相似，兒童視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(>3年)的20年總體生存率被描述為高達(dá)大概率。不幸的是，大多數(shù)兒童患有長期視力障礙。在包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤成年幸存者中，雙側(cè)失明與獨(dú)自生活、結(jié)婚和就業(yè)機(jī)會(huì)減少有關(guān)。此外，影響下丘腦結(jié)構(gòu)的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤與神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，兒科視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療應(yīng)該以降低腫瘤相關(guān)的發(fā)病率為目標(biāo)，同時(shí)保持良好的生存率和較小化潛在的毒性。

　　靶向治療觀點(diǎn)

　　迄今為止，化療方案仍然是視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主要治療方式?？ㄣK聯(lián)合長春新堿(CV)被廣泛認(rèn)為是p低級(jí)別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)、一線治療，包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤,5年無進(jìn)展生存率(PFS)為46%。近幾十年來，替代化療方案已經(jīng)被開發(fā)出來，但是在PFS方面沒有明顯的好轉(zhuǎn)。另外，PFS在歷史上只關(guān)注于放射測(cè)量，并不能解決成像和視覺缺陷之間潛在的缺乏相關(guān)性的問題。在以前使用標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)-眼科的結(jié)果幾乎沒有報(bào)道(如果有的話)，這使得我們不可能知道化療是否在保護(hù)視力方面合適。事實(shí)上，一項(xiàng)描述了化療對(duì)174名兒童視覺結(jié)果影響的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，只有不到15%的患者視力得到好轉(zhuǎn)，這使得作者得出結(jié)論，化療并沒有好轉(zhuǎn)這些兒童的視覺結(jié)果。

　　與對(duì)視力的未知影響相比，標(biāo)準(zhǔn)化療的副作用是眾所周知的。據(jù)報(bào)道，卡鉑過敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)40%，而較近的一項(xiàng)研究表明，接受cv治療的86%的兒童患者存在神經(jīng)毒性，是之前報(bào)道的兩倍。此外，接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者存在血細(xì)胞計(jì)數(shù)控制、感染和與中心線相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為目前的患者選擇常規(guī)的細(xì)胞毒性化療具有很高的相關(guān)毒性的可能性，但對(duì)她的視力沒有已知的益處。

　　至少70%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤在7q34處存在串聯(lián)重復(fù)，導(dǎo)致BRAF(編碼B-Raf原癌基因)與KIAA1549融合。隨后的融合蛋白包括KIAA1549的N'端和BRAF的C'端，導(dǎo)致BRAF激酶的構(gòu)性激活，MAPK信號(hào)的下游激活。KIAA1549-BRAF重排是兒童毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤中常見的軀體驅(qū)動(dòng)改變，是MAPK通路控制的薄弱環(huán)節(jié)。

　　靶向治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種始于過去十年的策略，并在繼續(xù)發(fā)展。2期兒童試驗(yàn)中使用的首批靶向藥物之一是索拉非尼(sorafenib)、一種多激酶BRAF、VEGF受體、血小板衍生生長因子受體和c-kit控制劑。不幸的是，索拉非尼導(dǎo)致了BRAF融合瘤患兒的病情迅速惡化，這一現(xiàn)象后來被MAPK信號(hào)的反常激活所解釋。因此，我們學(xué)會(huì)了在BRAF融合陽性腫瘤中避免使用一代BRAF控制劑。二代BRAF控制劑針對(duì)的是BRAF癌蛋白的單體和二聚體形式，規(guī)避了似是而非的激活。TAK580(原MLN2480)是一種口服pan-RAF激酶控制劑的1/2期，針對(duì)BRAF癌蛋白的單體和二聚體形式，目前由太平洋兒童神經(jīng)腫瘤聯(lián)盟(Pacific pediatric neurooncology Consortium)管理，正在招募化療或放療后進(jìn)展的兒童(NCT 03429803)。

　　MEK控制劑被證明是對(duì)抗BRAF融合p低級(jí)別膠質(zhì)瘤的另一種合適策略。Selumetinib(AZD6244)是一種選擇性口服、非atp競(jìng)爭(zhēng)性小分子控制劑MEK-1/2，目前已被廣泛研究。兒科腦瘤協(xié)會(huì)發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性低級(jí)別瘤變的兒科患者進(jìn)行的西魯米替尼(selumetinib)1期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，顯示2年P(guān)FS的2期劑量(RP2D)為69%±9.8%。25例RP2D持續(xù)部分反應(yīng)患者中的5例，4例存在BRAF異常(2例KIAA1549-BRAF融合)，1例組織不足。這些結(jié)果導(dǎo)致了一項(xiàng)正在進(jìn)行的兒童腦瘤聯(lián)合二期試驗(yàn)(NCT01089101)。已完成登記的3個(gè)分層中有1個(gè)的中期結(jié)果顯示，患有非神經(jīng)纖維瘤病1型視神經(jīng)通路/下丘腦WHO I級(jí)或II級(jí)膠質(zhì)瘤的兒童2年P(guān)FS為65±13%。

　　與西魯米替尼相似，曲米替尼是一種口服的、市售的、高度選擇性別構(gòu)變控制劑MEK-1/2,2013年被FDA批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移的、BRAFV600E或v600k突變的黑色素瘤的成年患者的單藥治療。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體腫瘤患者的兒童1期臨床試驗(yàn)證明，曲米替尼是順利且可耐受的，6歲及以上患者每日的RP2D為0.025 mg/kg。40名接受單藥治療的患者的中位治療時(shí)間為81周，其中53%的患者在發(fā)表時(shí)仍在接受治療。在兒童braf融合低級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者中使用曲米替尼的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，70%的患者至少存在穩(wěn)定的疾病，全部患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均超過1年(NCT02124772)。

　　與我們的患者較相關(guān)的是，在幾例伴有BRAF融合的下丘腦視路毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的報(bào)告中，曲米替尼導(dǎo)致了腫瘤大小的減小和視力的好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定。雖然認(rèn)識(shí)到MEK控制兒童OPG的神經(jīng)眼科結(jié)果數(shù)據(jù)尚未從上述臨床試驗(yàn)中獲得，但我們認(rèn)為，與常規(guī)化療被證明缺乏益處相比，曲米替尼的潛在益處是有說服力的。

　　雖然總體耐受良好，但我們認(rèn)真考慮MEK控制劑的毒性，包括皮疹、心功能障礙、皮膚感染、肌酸磷酸激酶升高和眼部毒性。在視神經(jīng)膠質(zhì)瘤患兒中尤為重要的是眼毒性。MEK控制劑相關(guān)視網(wǎng)膜病變是一種少見的并發(fā)癥，前沿的特點(diǎn)是在成人黑色素瘤患者。與謝洛米替尼相關(guān)的視網(wǎng)膜外層分離僅在2例兒童中有報(bào)道，且無視覺后遺癥。同時(shí)，還沒有關(guān)于兒童曲米替尼相關(guān)眼部毒性的報(bào)道。由于眼科評(píng)估是OPG監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵組成部分，因此其頻率可使任何與MEK控制相關(guān)的眼部毒性的早期檢測(cè)成為可能。

　　隨著靶向藥物的開發(fā)，我們對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解已經(jīng)擴(kuò)展了我們對(duì)具有MAPK通路異常的兒童腦瘤的治療選擇。分子靶向治療視神經(jīng)通路毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的療效和耐受性優(yōu)于常規(guī)化療的證據(jù)只能來自具有嚴(yán)格定義的腫瘤生物學(xué)和功能終點(diǎn)的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果。此類試驗(yàn)的一個(gè)例子是即將進(jìn)行的SIOP(國際兒科腫瘤學(xué)會(huì))-兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LOGGIC)研究，該研究將比較標(biāo)準(zhǔn)化療與靶向藥物，以視覺功能作為主要研究終點(diǎn)。幸運(yùn)的是，兒童和青少年使用曲米替尼的順利性、耐受性和劑量指南現(xiàn)已得到很好的描述。此外，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，靶向治療減少了住院時(shí)間、門診探訪和靜脈注射。在考慮這些患者通常需要的長期疾病控制時(shí)，這些對(duì)生活質(zhì)量的影響應(yīng)該得到重視。綜上所述，研究人員使用靶向MEK控制劑治療這名10歲的女孩，她的KIAA1549-BRAF融合呈進(jìn)行性視神經(jīng)通路毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤陽性。

　　雖然這個(gè)案例是一個(gè)獨(dú)特的臨床案例，在許多被稱為“低級(jí)別膠質(zhì)瘤”的疾病亞型中，它確實(shí)說明了在為患有這些腫瘤的兒童選擇初始治療方法時(shí)，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)和益處的討論的復(fù)雜性。同時(shí)鼓勵(lì),太多的選擇存在,經(jīng)常與多年的疾病控制,事實(shí)上,這些腫瘤常常復(fù)發(fā),目前在許多兒童年齡段,在關(guān)鍵的神經(jīng)系統(tǒng)和身體發(fā)育,在多個(gè)領(lǐng)域的大腦和脊髓,多年的生活留給每一個(gè)孩子。治療方法的選擇可能會(huì)影響大多數(shù)將活到成年的患者的生存質(zhì)量。不幸的是，并不是全部的兒童都能存活下來，在這種情況下使用“低度”這個(gè)術(shù)語可能是不合適的，而且在上面討論的與靶向vs細(xì)胞毒性治療的益處相關(guān)的潛在毒性的重要警告中也是不合適的。有趣的是，在一場(chǎng)非此消彼長的辯論中，較初討論的策略包括以選擇性較低的方式“殺死”腫瘤細(xì)胞，而不是針對(duì)特定的改變了的途徑。在短期內(nèi)，這兩種方法都不是完全合適的(更好的)，隨著時(shí)間的推移，許多兒童同時(shí)使用這兩種方法治療。

　　國際兒童神經(jīng)外科教授James T.Rutka教授

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員、國際小兒神經(jīng)外科教授James T.Rutka教授參與編寫。Rutka教授于1990年在神經(jīng)外科的外科部門任職，并從那時(shí)起一直在兒科神經(jīng)外科的兒童醫(yī)院的外科醫(yī)生工作。Rutka教授的主要研究和臨床興趣涉及人類腦腫瘤的科學(xué)和手術(shù)。他的實(shí)驗(yàn)室興趣在于人類腦腫瘤的分子生物學(xué)-特別是在確定腦腫瘤生長和侵入的機(jī)制方面。

　　其實(shí)驗(yàn)室在研究腦腫瘤生長和侵襲的機(jī)制方面頗有成就，并在Sunnybrook健康科學(xué)中心和多倫多大學(xué)生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程研究所的合作下，正在設(shè)計(jì)一種基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)，作為治療膠質(zhì)瘤的一種新方法。超聲和對(duì)流技術(shù)的進(jìn)步表明，在克服血腦針對(duì)合適靶向藥物的長期障礙方面具有重要的前景。建立一個(gè)臨床經(jīng)過驗(yàn)證的增效藥物輸送系統(tǒng)，如MRgFUS，將使藥物的再用途篩選和重新評(píng)估以前在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物?？紤]到近年來其他腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤)在治療上多年來也停滯不前的進(jìn)展，人們對(duì)DIPG的前景重新燃起了希望。

　　納米顆粒的輸送系統(tǒng)

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)一直致力于中外神經(jīng)外科技術(shù)的交流、合作、促進(jìn)和提高，同時(shí)針對(duì)高要求人群及腦膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤、腦海綿狀血管瘤等腦腫瘤和神經(jīng)外科系統(tǒng)疾病，提供國際前沿的咨詢策略和手術(shù)方案。

　　資料來源：Neuro-Oncology Practice,Volume 7,Issue 1,February 2020,Pages 4–10,https://doi.org/10.1093/nop/npz033

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
• 如想轉(zhuǎn)載“靶向治療與常規(guī)化療在小兒低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的對(duì)比”請(qǐng)務(wù)必注明來源和鏈接。
• 網(wǎng)址：http://www.juxingjiadian.com/jiaozhiliu/167.html
• 更新時(shí)間：2020-04-08 21:34:33

• 上一篇：前顱底腦膜瘤手術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)及微創(chuàng)入路介紹
• 下一篇：什么是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤？少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的預(yù)后好嗎？