低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)是一類不常見的、WHO分類為1和2級(jí)的、原發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。通常處于非活動(dòng)狀態(tài)，但是不少腫瘤較終會(huì)演變成致命性的高級(jí)別膠質(zhì)瘤。由于此類腫瘤具有漫長(zhǎng)的無(wú)癥狀自然史，對(duì)那些病灶局限、癥狀不多的病人，到底是給予的還是延遲的治療；以及術(shù)后放療和化療的時(shí)機(jī)等均無(wú)定論。

　　WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤屬低級(jí)別膠質(zhì)瘤，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)的異質(zhì)性強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分層為低風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤。低風(fēng)險(xiǎn)患者的定義是年齡小于40歲，接受大體全切除的患者，通?？梢赃M(jìn)行手術(shù)后觀察，5年總生存(OS)率為93%。相反，患者(年齡40歲，無(wú)論切除與否，或年齡<40歲，接受次全切除/活檢)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS較差。放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)9802研究顯示，對(duì)于高危LGG患者，在放療(RT)基礎(chǔ)上依次加入丙卡嗪、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿(PCV)化療好轉(zhuǎn)中位OS(13.3 vs 7.8年)。由于OS的增加，目前高危2級(jí)膠質(zhì)瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)后輔助化療和放療。

　　總而言之，在輔助治療方面，需要綜合考慮年齡、腫瘤是否完全切除等因素。若確定患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后補(bǔ)充放療是必要的。

　　一、WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后治療策略

　　2級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后下一步打算怎么治療？治療策略主要是這幾個(gè)選擇：放療？化療？放療+化療？還是放化療同步？對(duì)于WHO 2級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放射治療的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，主要在對(duì)術(shù)后放療時(shí)機(jī)和遠(yuǎn)期放射性神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果來(lái)制訂輔助治療方案是目前指南的治療策略。除了放療是必要手段外，可選擇放療＋輔助化療（Ⅰ級(jí)證據(jù)）；１ｐ１９ｑ缺失WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤，可優(yōu)先考慮化療（Ⅰ、Ⅱ級(jí)證據(jù)）；個(gè)體化考慮同步放化療。NCCN指南中，對(duì)于腫瘤未全切或者年齡≥40歲的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者者建議術(shù)后輔助放射治療。對(duì)于年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，腫留進(jìn)展后，再進(jìn)行放射治療。

　　二、術(shù)后放療時(shí)機(jī)選擇

　　對(duì)于LGG患者，術(shù)后立即放療可好轉(zhuǎn)無(wú)進(jìn)展生存期，但不能好轉(zhuǎn)總生存期。如果患者病情快速進(jìn)展的可能性較高，或是腫瘤相關(guān)癥狀持續(xù)存在，則手術(shù)恢復(fù)后立即放療可能會(huì)獲得較大益處。不同試驗(yàn)對(duì)特征的定義各有不同，但包括年齡≥40歲、術(shù)前腫瘤較大(如≥5cm)、不完全切除、組織學(xué)類型為星形細(xì)胞、MIB-1指數(shù)升高(>3%)、無(wú)1p/19q聯(lián)合缺失和無(wú)IDH突變。

　　歐洲癌癥研究和治療組織(European Organization for Research and Treatmentof Cancer,EORTC)22845試驗(yàn)將311例LGG患者隨機(jī)分配至初始活檢或切除后立即接受放療(總劑量54Gy，6周)，或直到進(jìn)展時(shí)才予以治療。在中位隨訪將近8年時(shí)，與術(shù)后不立即予以放療相比，術(shù)后立即放療延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期(中位值5.4年vs 3.7年)，但并未影響總生存期(7.4年vs 7.2年)。在無(wú)治療組中，大多數(shù)(65%)患者在病情進(jìn)展時(shí)接受了放療。

　　缺乏生存獲益提示，放療可延緩LGG進(jìn)展，但不能阻止其轉(zhuǎn)化為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，而在放射影像學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展時(shí)給予放療同樣合適。雖然試驗(yàn)并未詳細(xì)評(píng)估生活質(zhì)量，但觀察到接受術(shù)后放療的患者中癲癇發(fā)作得到更好的控制。術(shù)后立即予以輔助放療缺乏生存益處，這就證明了將放療推遲至病情進(jìn)展時(shí)(從而推遲或避免放射相關(guān)的潛在毒性)是合理的做法。

　　三、WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤全切后還需要放化療嗎？

　　很多2級(jí)膠質(zhì)瘤患者手術(shù)后會(huì)有這樣的以后，全切以后還需要放化療嗎？其實(shí)僅行外科手術(shù)無(wú)法治愈LGG患者，全部患者較終都需要接受額外治療(即放療和化療)。一般情況下，全切除患者如果年齡在40歲以下，手術(shù)后，可能會(huì)建議低風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)入臨床試驗(yàn)或接受觀察。

　　然而，額外治療的較佳時(shí)機(jī)尚不確定，故臨床醫(yī)生在決定術(shù)后立即治療還是延遲治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來(lái)判斷。

　　現(xiàn)有數(shù)據(jù)(包括一項(xiàng)將早期放療與延遲放療進(jìn)行了對(duì)比的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果)提示，術(shù)后早期治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，但并不好轉(zhuǎn)總生存期，而疾病控制方面的獲益可被治療的副作用所抵消，并且其中部分副作用仍未得到充分研究。

　　在判斷LGG患者是否需立即接受術(shù)后治療時(shí)，需考慮的因素包括：是否存在腫瘤相關(guān)的癥狀；是否有提示結(jié)局更差的危險(xiǎn)因素，包括年齡≥40歲、術(shù)前腫瘤體大(如≥5cm)、不完全切除、組織學(xué)類型為星形細(xì)胞、MIB-1指數(shù)升高(>3%)、無(wú)IDH突變和無(wú)1p/19q聯(lián)合缺失。

　　然而，單個(gè)危險(xiǎn)因素是相對(duì)的(包括年齡≥40歲的臨界值)，并且存在生物連續(xù)性，認(rèn)識(shí)到這點(diǎn)重要。此外，目前沒有達(dá)成一致認(rèn)同的低風(fēng)險(xiǎn)與定義，不同試驗(yàn)中有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的定義也各不相同。

　　四、NCCN指南中關(guān)于WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療相關(guān)介紹

　　彌漫性星型細(xì)胞瘤

　　彌漫性星型細(xì)胞瘤是一種不常見的、生長(zhǎng)緩慢的2級(jí)膠質(zhì)瘤。較常發(fā)生于20至40歲的年輕人，但也可能發(fā)生于兒童和老年人。大多數(shù)成人彌漫性星型細(xì)胞瘤出現(xiàn)在大腦半球。大腦半球負(fù)責(zé)推理、學(xué)習(xí)、情緒重要功能，以及解釋觸覺、聽覺和視覺等感覺。彌漫性星形細(xì)胞瘤的早期癥狀是驚厥發(fā)作和頭痛。其他常見癥狀是驚厥發(fā)作和身體一側(cè)無(wú)力（輕偏癱）。

　　彌漫性星型細(xì)胞瘤的邊緣不清晰。彌漫性（或浸潤(rùn)性）表示它們會(huì)蜿蜒生長(zhǎng)進(jìn)入周圍的正常腦組織。這導(dǎo)致其很難通過手術(shù)完全切除。

　　治療

　　全切除是治療的首要目的。手術(shù)后的病情可以分為低風(fēng)險(xiǎn)或。

　　低風(fēng)險(xiǎn)——年齡在40歲以下且進(jìn)行全切除者為低風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)后，可能會(huì)建議低風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)入臨床試驗(yàn)或接受觀察。

　　——40歲以上或接受次全切除術(shù)（或開放活檢/立體定向活檢）者為。對(duì)高危人群的治療可能涉及臨床試驗(yàn)。否則，治療通常為前沿行放射療法，然后采用PCV或替莫唑胺進(jìn)行化療。有時(shí)，會(huì)在替莫唑胺化療同時(shí)和之后進(jìn)行放射療法。

　　上述風(fēng)險(xiǎn)類別可能有例外。您的醫(yī)生還會(huì)考慮腫瘤的大小以及您是否有任何突變或神經(jīng)系統(tǒng)問題。

　　生物標(biāo)志物

　　IDH——帶有IDH1突變的2級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤通常表明與無(wú)IDH1突變的類似星型細(xì)胞瘤相比生存期較長(zhǎng)。

　　少突膠質(zhì)瘤

　　少突膠質(zhì)瘤是一種少見的、生長(zhǎng)緩慢的2級(jí)膠質(zhì)瘤。大多數(shù)少突膠質(zhì)瘤發(fā)于是40至60歲間的成人。男性發(fā)病率略高于女性。

　　少突膠質(zhì)瘤通常見于大腦的額葉和顳葉。這些區(qū)域的腫瘤可導(dǎo)致驚厥發(fā)作、頭痛、無(wú)力和言語(yǔ)問題等癥狀。其中較常見的是驚厥發(fā)作。大約60%的少突膠質(zhì)瘤患者會(huì)在診斷前出現(xiàn)驚厥發(fā)作。

　　治療

　　低級(jí)別少突膠質(zhì)瘤的治療與低級(jí)別星形細(xì)胞瘤相似。理想情況下，應(yīng)手術(shù)切除全部或幾乎全部腫瘤。手術(shù)后的2級(jí)少突膠質(zhì)瘤患者可分為低風(fēng)險(xiǎn)和人群。

　　低風(fēng)險(xiǎn)——年齡在40歲以下且進(jìn)行全切除者為低風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)后，低風(fēng)險(xiǎn)者可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)或接受觀察。

　　——40歲以上或部分切除者為。較好的治療選擇可能是臨床試驗(yàn)。否則，治療通常需要先放療再放化療（PCV或替莫唑胺）或放療和化療相結(jié)合。

　　生物標(biāo)志物

　　同時(shí)發(fā)現(xiàn)IDH突變和1p/19q共缺失才能確診少突膠質(zhì)瘤。

　　IDH——2級(jí)少突膠質(zhì)瘤中的IDH1或IDH2通常表明生存期較長(zhǎng)。

　　1p/19q共缺失——2級(jí)少突膠質(zhì)瘤中的1p/19q共缺失較有可能對(duì)替莫唑胺化療反應(yīng)良好。

　　TERT啟動(dòng)子甲基化——發(fā)現(xiàn)該生物標(biāo)志物與IDH突變和1p/19q共缺失同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，有助于確認(rèn)少突膠質(zhì)瘤的診斷。

　　五、特別注意：兒童WHO 2級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后可以放療嗎？

　　由于兒童對(duì)放療的耐受性更差，特別是高劑量的放療對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重的影響。24Gy以上照射可使智商下降，3歲以下患兒放療后的智能損傷會(huì)影響其未來(lái)生存質(zhì)量；丘腦下部-垂體放療總劑量25～50Gy，即可發(fā)生發(fā)育障礙，乳汁異常分泌等垂體功能不全，一般在放療后2～9年發(fā)病。生長(zhǎng)發(fā)育期兒童椎體照射量達(dá)20Gy以上時(shí)，可出現(xiàn)明顯的椎體發(fā)育障礙，由此造成受照射椎體的形狀、大小異常。如患兒接受全脊柱照射，日后即可出現(xiàn)上身短、下身長(zhǎng)的體型及由此而發(fā)生的胸廓畸形，甚至引起身高低于正常標(biāo)準(zhǔn)。同理如作一側(cè)脊柱照射，可造成脊柱側(cè)彎畸形，放療頸部時(shí)，更易造成歪頸。在作脊柱照射及胸腹部腫瘤放療包括脊柱時(shí)，脊髓通常不同程度地受到照射，如超劑量照射可能出現(xiàn)一過性放射性脊髓病，其典型臨床表現(xiàn)為低頭時(shí)向足跟部放射的麻木感。該癥狀可自愈，也可能繼之出現(xiàn)肢體麻木無(wú)力、運(yùn)動(dòng)障礙，即為慢性放射性脊髓病的臨床表現(xiàn)。因此，兒童放療時(shí)注意限制總劑量，增加分割次數(shù)，盡量不合并化療或盡量限制化療藥物的劑量，盡可能減少放療的損傷。

　　近幾年，技術(shù)的進(jìn)步也催生了放療領(lǐng)域的新式“武器”——質(zhì)子束療法(Proton Beam Therapy，也稱質(zhì)子治療)，相對(duì)比傳統(tǒng)X射線放療，質(zhì)子治療適用于膠質(zhì)瘤、顱咽管瘤、髓母細(xì)胞瘤等多種腦腫瘤，能準(zhǔn)確“打擊”癌細(xì)胞且副作用小，進(jìn)而有助于提高患者5年生存率以及生活質(zhì)量，對(duì)于患者可以說(shuō)是較為友好的“放療利器”。對(duì)于兒童腦瘤患者來(lái)說(shuō)，可以避免有常規(guī)化療引起的聽力喪失、認(rèn)知功能障礙、智力影響等。

　　六、總結(jié)

　　對(duì)于WHOⅡ級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放射治療的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，主要在

　　對(duì)術(shù)后放療時(shí)機(jī)和遠(yuǎn)期放射性神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果來(lái)制訂輔助治療方案是目前指南的治療策略。NCCN指南中，對(duì)于腫瘤未全切或者年齡≥40歲的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者者建議術(shù)后輔助放射治療。對(duì)于年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，腫留進(jìn)展后，再進(jìn)行放射治療。

　　參考資料：

1. 　　1、2021 NCCN腦膠質(zhì)瘤患者指南
2. 　　2、doi:10.1002/cncr.31158

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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• 更新時(shí)間：2021-12-17 15:29:26

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