多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是腦腫瘤中常見(jiàn)的惡性原發(fā)腫瘤，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的45%，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%。該病的發(fā)病率為每10萬(wàn)人年3.19例，在男性中發(fā)病率是女性的1.5倍，在白人中發(fā)病率是黑人的2倍。目前的治療標(biāo)準(zhǔn)包括較大順利切除后再進(jìn)行外束放療，同時(shí)使用替莫唑胺(TMZ)，然后維持TMZ 6-12個(gè)月。在這種治療模式下，新診斷的GBM患者的中位總生存期(OS)為12-18個(gè)月。影響預(yù)后的因素包括切除程度(EOR)、Karnofsky在診斷時(shí)的表現(xiàn)狀況和腫瘤分子亞分類。盡管有廣泛的研究，預(yù)后在過(guò)去十年中沒(méi)有明顯改變。本文盤點(diǎn)了國(guó)際新技術(shù)，供膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者參考。

　　“加強(qiáng)版”化療技術(shù)

　　BCNU硅片是一種經(jīng)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的技術(shù)，目前正在研究以這種方式提供的替代化療。基于導(dǎo)管的對(duì)流增強(qiáng)分娩(CED)是一種很有前途的技術(shù)，目前正在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用。CED采用正壓輸注，繞過(guò)血腦屏障，將含有治療劑的溶質(zhì)直接注入腦實(shí)質(zhì)。與基于擴(kuò)散的方法相比，該技術(shù)具有優(yōu)越的藥物分布，并且有可能調(diào)節(jié)壓力和流速，使藥物直接分布到腫瘤區(qū)域。目前的臨床試驗(yàn)利用術(shù)中MRI的力量，通過(guò)將輸液與MRI造影劑混合，并在輸液過(guò)程中進(jìn)行連續(xù)MRI掃描，實(shí)時(shí)可視化藥物分布。臨床試驗(yàn)研究清潔能源使用對(duì)傳統(tǒng)化療不穿過(guò)血腦屏障(如伊立替康)(NCT02022644),以及MDNA55等形式的免疫療法,這是一個(gè)融合蛋白包括轉(zhuǎn)基因白介素4與綠膿桿菌外毒素的修改版本。這種藥物通過(guò)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的白細(xì)胞介素4受體來(lái)靶向腫瘤細(xì)胞，然后通過(guò)假單胞菌內(nèi)毒素傳遞細(xì)胞毒素。

　　另一個(gè)克服血腦屏障的策略是瘤內(nèi)基因治療。使用逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體基因轉(zhuǎn)移平臺(tái)提供基因轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。其中一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽階段是直接將逆轉(zhuǎn)錄病毒注射到腫瘤中，將基因胞嘧啶脫氨酶導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。一旦這種酶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，系統(tǒng)給予的前藥氟胞嘧啶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為特異性的活性物質(zhì)5-氟脲嘧啶，這也會(huì)導(dǎo)致基于早期1期和臨床前研究的免疫激活。2/3期試驗(yàn)已經(jīng)完成登記，數(shù)據(jù)正在成熟。

　　靶向治療

　　除了好轉(zhuǎn)藥物給藥，許多研究正在進(jìn)行，以好轉(zhuǎn)化療，尋找新的靶向藥物和更個(gè)性化的藥物方法。被靶向的途徑包括DNA修復(fù)、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、侵襲和血管生成。好轉(zhuǎn)當(dāng)前治療的一個(gè)策略是克服TMZ耐藥性。聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶1 (PARP1)是一種對(duì)DNA修復(fù)至關(guān)重要的酶，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中上調(diào)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的細(xì)胞類型，因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)放化療不敏感。由于化療和放療依賴于DNA損傷，一種方法是通過(guò)控制PARP控制同時(shí)控制DNA修復(fù)機(jī)制。有幾個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中使用不同的PARP控制劑結(jié)合TMZ對(duì)新診斷和放射膠質(zhì)母細(xì)胞瘤包括1/2期試驗(yàn)使用olaparib OLA-TMZ-RTE-01 (NCT03212742)和新診斷的2/3 placebocontrolled階段試驗(yàn)調(diào)查veliparib GBM的甲基化管理催化劑(NCT02152982)。與TMZ (NCT01026493、NCT01390571和NCT03150862)一起，Parp1也在反復(fù)發(fā)作的環(huán)境中被研究。惡性膠質(zhì)瘤的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體，因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體擴(kuò)增在大約50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可見(jiàn)。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)調(diào)查了EGFR的使用，但是有一種化合物顯示了一些早期的前景是cepatuxizumab mafodotin (Depatux-M)，或ABT-414。這是一種抗體藥物偶聯(lián)物，使用靶向EGFR的單點(diǎn)抗體depatuxizumab，偶聯(lián)抗菌劑單甲基auristatin F (mafodotin)。較近報(bào)道了depatuizumab mafodotin聯(lián)合TMZ治療復(fù)發(fā)性GBM伴有EGFR擴(kuò)增的患者的一期試驗(yàn)，結(jié)果顯示6個(gè)月的OS為72.5%;然而，觀察到明顯的眼部毒性。這些結(jié)果導(dǎo)致了將Depatux-M與標(biāo)準(zhǔn)放射治療和TMZ聯(lián)合用于新診斷和GBM的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的發(fā)展，其結(jié)果正在等待中(NCT02573324)。靶向治療和GBM的另一個(gè)令人興奮的策略是一種個(gè)性化的醫(yī)學(xué)方法，可以分析每個(gè)患者腫瘤上的生物信息學(xué)，包括癌癥基因組和蛋白質(zhì)組以及轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以根據(jù)具體的腫瘤靶點(diǎn)、藥物敏感性和免疫控制因素，為每個(gè)患者制定合理的治療策略，并可導(dǎo)致多藥聯(lián)合。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究正在INC旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)（WANG）的專家成員、美國(guó)神經(jīng)學(xué)醫(yī)師協(xié)會(huì)副主席Mitchel Berger 教授 (美國(guó))所在的舊金山的加州大學(xué)進(jìn)行，該研究正在對(duì)可手術(shù)切除的GBM (NCT03681028)患者的復(fù)發(fā)腫瘤組織進(jìn)行下一代測(cè)序，以研究實(shí)施個(gè)體化治療策略的可行性。這類試驗(yàn)的目標(biāo)是創(chuàng)造一種個(gè)性化的藥物方法，更合理地為每個(gè)患者選擇藥物和藥物組合。好轉(zhuǎn)患者合理選擇藥物的替代途徑正在改變我們?cè)O(shè)計(jì)GBM臨床試驗(yàn)的方式。這一進(jìn)展在GBM AGILE(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤自適應(yīng)、、創(chuàng)新學(xué)習(xí)環(huán)境)試驗(yàn)中得到了特別強(qiáng)調(diào)，這是一項(xiàng)2/3期反應(yīng)自適應(yīng)隨機(jī)化平臺(tái)臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)使用貝葉斯反應(yīng)自適應(yīng)隨機(jī)化方法，對(duì)新診斷和復(fù)發(fā)性GBM評(píng)估多種治療策略，目標(biāo)是將合適療法與患者亞型匹配。它的目的是評(píng)估多種治療方法，擴(kuò)大那些顯示合適的治療手段，放棄那些無(wú)效的治療手段，并為似乎正在獲益的特定腫瘤亞型患者增加治療手段。一種藥物(recorafenib)較近被挑選出來(lái)，并將與新診斷的未甲基化GBM和復(fù)發(fā)性GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較。

　　免疫治療策略

　　癌癥的一個(gè)標(biāo)志，特別是GBM是免疫控制，人們對(duì)通過(guò)細(xì)胞、免疫接種和免疫調(diào)節(jié)治療策略來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)治療GBM感興趣。檢查點(diǎn)控制劑在復(fù)發(fā)和新診斷的人群中被仔細(xì)研究。在復(fù)發(fā)性GBM (Checkmate , NCT0201771)中，一次使用nivolumab(程序性細(xì)胞死亡1控制劑)和貝伐珠單抗進(jìn)行的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)沒(méi)有顯示任何OS好轉(zhuǎn)，兩個(gè)治療組12個(gè)月的OS為42%。 Nivolumab也正在MGMT甲基化(CheckMate548)和未甲基化(CheckMate-498)新診斷人群中進(jìn)行調(diào)查，數(shù)據(jù)正在成熟(NCT02617589和NCT02667587)。其他程序性細(xì)胞死亡1控制劑也在研究中，包括pembrolizumab，它在伴或不伴貝伐珠單抗的GBM復(fù)發(fā)患者的2期試驗(yàn)中進(jìn)行研究。與checkmates -143相似，OS無(wú)差異，結(jié)果與貝伐珠單抗單藥歷史對(duì)照相似(NCT02337491)。 Pembrolizumab在一項(xiàng)較近發(fā)表的多機(jī)構(gòu)隨機(jī)開(kāi)放試點(diǎn)研究中，對(duì)可手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了Pembrolizumab治療，并顯示出治療復(fù)發(fā)性GBM的前景?？墒中g(shù)切除的復(fù)發(fā)性GBM患者26例，隨機(jī)分配予新輔助治療pembrolizumab(術(shù)前開(kāi)始治療，術(shù)后繼續(xù)治療)或切除后輔助治療。pembrolizumab新佐劑治療組患者的OS好轉(zhuǎn)為417天，而輔助治療組為228.5天(P?0.04)。這種好轉(zhuǎn)被認(rèn)為是由于新輔助人群中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的功能激活，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的干擾素應(yīng)答。需要進(jìn)一步研究檢查點(diǎn)控制在新診斷人群和復(fù)發(fā)人群中的使用，以完全了解其在GBM治療中的作用，因?yàn)樵诮o藥時(shí)間和時(shí)間上可能有細(xì)微差別。此外，在即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，檢查點(diǎn)控制正與病毒和疫苗結(jié)合作為一種多模式療法。

　　需要特意注意的是，只要有可能，較大水平的順利切除是處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)干預(yù)措施。切除術(shù)為診斷，腦減壓，細(xì)胞減少提供了組織，并且在許多回顧性研究中都與延長(zhǎng)生存期有關(guān)。當(dāng)然，可能還有一些影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除范圍和生存率之間關(guān)系的協(xié)變量和混雜因素，它們較終可能還會(huì)影響結(jié)果和試驗(yàn)中測(cè)試的其他治療干預(yù)措施。這需要較富經(jīng)驗(yàn)和能力的神外專家進(jìn)行評(píng)估。INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)之James T. Rutka教授較為擅長(zhǎng)膠質(zhì)瘤的綜合治療，巴特朗菲教授善于較大水平切除腦瘤并提高患者生活品質(zhì)，Mitchel Berger教授對(duì)于靶向治療、免疫治療等新技術(shù)具經(jīng)驗(yàn)。國(guó)內(nèi)患者可咨詢INC國(guó)際專家遠(yuǎn)程咨詢以獲取其咨詢意見(jiàn)，再綜合評(píng)估治療方案后再做決策。

　　參考文獻(xiàn)：

1. 　　1. Mitchel Berger. Management of Glioblastoma, Present and Future . 2019
2. 　　2. Doi: 10.1016 / j.nec.2020.08.002

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