腦干膠質(zhì)瘤DIPG竟是“兒童殺手”！INC國際兒童大師Rutka教授有什么好方法？

發(fā)布時間：2024-11-12 14:50:47 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：腦干膠質(zhì)瘤Rutka教授有什么好方法

如果你問什么腫瘤在兒科預(yù)后較差，大多數(shù)人會告訴你是DIPG，但有一天我希望說它不是。這是世界上絕大多數(shù)神經(jīng)學(xué)專家們共同的希望，醫(yī)生和研究人員期待更多的研究和臨床實(shí)驗?zāi)転镈IPG的孩子

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　　“如果你問什么腫瘤在兒科預(yù)后較差，大多數(shù)人會告訴你是DIPG，但有一天我希望說它不是。”——這是世界上絕大多數(shù)神經(jīng)學(xué)專家們共同的希望，醫(yī)生和研究人員期待更多的研究和臨床實(shí)驗?zāi)転镈IPG的孩子提供更多治療選擇。

　　彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤 (DIPG) 是一種致命的惡性兒童腫瘤，被稱為“死亡惡魔”、“兒童殺手”，在腦橋中彌漫生長，屬于腦干膠質(zhì)瘤的一種。這種破壞性疾病的診斷年齡中位數(shù)為6-7歲，很少在成人中發(fā)現(xiàn)。鑒于其生長位置處于腦干“手術(shù)禁區(qū)”，目前的治療選擇十分有限并且預(yù)后很差。

　　1. 9歲女孩DIPG壓迫四腦室，INC國際兒童腦腫瘤大師Rutka教授遠(yuǎn)程回復(fù)

　　9歲女孩瑤瑤1個月來出現(xiàn)短暫嘔吐、單眼斜視、嗜睡和頭痛等癥狀，就醫(yī)檢查后診斷為腦干病變和梗阻性腦積水。核磁共振掃描顯示，彌漫性腦干病變累及延髓、腦橋和中腦下部。第四腦室受到壓迫，導(dǎo)致幕上腦積水。

　　突如其來的噩耗將原本3口之家安寧和諧的生活摧毀。孩子難道真的得了難以治療的DIPG嗎?多方搜尋之下，他們選擇遠(yuǎn)程咨詢INC加拿大Rutka教授。Rutka教授對于兒童惡性腦腫瘤的研究非常深入，有著較為豐富的臨床經(jīng)驗。

核磁共振掃描顯示，彌漫性腦干病變累及延髓、腦橋和中腦下部。第四腦室受到壓迫，導(dǎo)致幕上腦積水。
加拿大James T. Rutka教授

　　加拿大James T. Rutka教授

　　世界神經(jīng)外科學(xué)院院長(2011-2014)

　　美洲神經(jīng)外科學(xué)院院長(2012)

　　美洲神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會主席(2010-2011)

　　國際神經(jīng)外科專業(yè)知名雜志《Journal of Neurosurgery》主編(2013年至今)

　　多倫多大學(xué)外科學(xué)系教授、系主任(1999年至今)

　　多倫多大學(xué)兒童病院、亞瑟和索尼亞拉巴特腦瘤研究中心主任(1998年至今)

　　加拿大勛章 (Order of Canada，2016年)

　　“國際微笑勛章”(International Order of Smile)(2006年)

　　國際兒童腦腫瘤大咖 James T. Rutka教授

　　教授發(fā)表了超過500多篇的文章，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤具有多年的臨床經(jīng)驗，擅長清醒開顱術(shù)、顯微手術(shù)和被廣泛用于治療惡性腦瘤和癲癇的國際前沿技術(shù)激光間質(zhì)熱療(LITT)技術(shù)。

　　在遠(yuǎn)程咨詢回復(fù)中，Rutka教授提到了諸多治療DIPG的新療法，如ONC201、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)、doxorubicin 多柔比星(阿霉素)等。

Rutka教授遠(yuǎn)程回復(fù)節(jié)選

　　2. DIPG研究進(jìn)展，如何治療DIPG?

　　在INC國際兒童腦腫瘤大師James Rutka教授的帶領(lǐng)下，SickKids醫(yī)院的 Arthur & Sonia Labatt 腦腫瘤研究中心在治療這種棘手的疾病方面取得了令人驚喜的進(jìn)展。

James T. Rutka教授

　　1、使用疫苗和靶向藥物來攻擊具有特定突變(稱為 H3.3)的腦腫瘤細(xì)胞，該臨床試驗正在開展中。

　　H3K27 突變是小兒 DIPG 的創(chuàng)始突變。SickKids醫(yī)院的Rutka實(shí)驗室一直在研究正常腦細(xì)胞，以測試這種突變?nèi)绾螌?dǎo)致 DIPG。

　　他們一直在使用基于 CRISPR 的基因編輯來設(shè)計正常細(xì)胞中的這種突變和其他與 DIPG 相關(guān)的突變。該模型的建立將幫助他們確定癌癥發(fā)生和發(fā)展的早期步驟，并確定使 DIPG 難以治療的干細(xì)胞特征。他們在表征可能引起疾病的正常腦細(xì)胞以及編輯突變所需的技術(shù)步驟方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

　　2、目前正在開展使用MRI磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲 (MRgFUS) 進(jìn)行治療的臨床試驗，已成功為多名患者進(jìn)行手術(shù)。

　　完整的血腦屏障(BBB)可能是對化療的臨床反應(yīng)有限的原因，而該技術(shù)使治療能夠跨越血腦屏障，針對彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤 (DIPG) 的特定區(qū)域，能夠提高治療的強(qiáng)度和準(zhǔn)確性。

　　Rutka 教授的團(tuán)隊或是首個使用該技術(shù)治療這種具有高度侵襲性兒童腫瘤的團(tuán)隊。令人振奮的是，這項工作已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗，并成功為多名患兒進(jìn)行手術(shù)，確保MRgFUS的安全性。

　　Rutka教授的這一研究成果發(fā)表在Journal of ControlledRelease上，主要的治療研究模型和結(jié)果如下：

　　阿霉素對 DIPG 細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性作用。A) 四種患者來源的DIPG 細(xì)胞系的多柔比星劑量遞增曲線。B)用多柔比星治療 72 小時(5 nM 和 12.5nM) C) 從三個獨(dú)立的復(fù)制中量化每個細(xì)胞核的 γH2AX 病灶數(shù)。與未處理的對照相比，多柔比星治療 SU-DIPG-4 和 SUDIPG-17 細(xì)胞顯示出顯著更高數(shù)量的 γH2AX 病灶，表明 DNA 雙鏈斷裂(****代表 p< 0.0001)。

Rutka教授的這一研究成果發(fā)表在Journal of ControlledRelease上，主要的治療研究模型和結(jié)果如下：

　　DIPG 小鼠模型表現(xiàn)出不同程度的 BBB 滲透性。A) 誘導(dǎo)后 100 天的 MRI 成像顯示腦橋彌漫性浸潤T2MR 的腫瘤(黃色箭頭)，增強(qiáng)無強(qiáng)化。B) 隨著腫瘤變大(170 天)，這些觀察結(jié)果是一致的。C) RCAS DIPG 模型顯示增強(qiáng)強(qiáng)化病灶。D) RCAS 腫瘤表現(xiàn)出伊文思藍(lán)染料浸出到腫瘤區(qū)域中。E) 沒有 Evans 的浸出藍(lán)色進(jìn)入彌漫性浸潤的 SU-DIPG-17 腫瘤。F) SU-DIPG-17 異種移植物和正常 NSG 腦干之間的阿霉素攝取沒有差異。

Rutka教授的這一研究成果發(fā)表在Journal of ControlledRelease上，主要的治療研究模型和結(jié)果如下：

　　通過聚焦超聲MRgFUS增強(qiáng) BBB 通透性導(dǎo)致SU-DIPG-17 腫瘤中阿霉素攝取增加。A) MRgFUS超聲定位覆蓋整個 T2 高信號腫瘤區(qū)域。B、C) 對 T2序列MR的腫瘤區(qū)域進(jìn)行超聲處理。聚焦超聲治療后增強(qiáng)化增強(qiáng)改變。這在冠狀 (B) 和矢狀 (C) 圖像上都很明顯，表明成功增強(qiáng) BBB 通透性和血液循環(huán)造影劑的攝取。D) 聚焦超聲治療后立即注射伊文思藍(lán)的動物表現(xiàn)出滲透染入瘤區(qū)(黃色虛線)，無出血性病變改變。E) LC-MS/MS 顯示接受 MRgFUS 治療的小鼠表現(xiàn)出與對照組相比，腦干中阿霉素的攝取顯著更高，腦干/血漿比率也顯著更高(每組 n = 12;****代表 p < 0.0001.*** 代表 p < 0.001)。

臨床前研究模型：磁波刀工作流程

臨床前研究模型：磁波刀工作流程
臨床前DIPG模型的表征

臨床前DIPG模型的表征

　　3、SickKids醫(yī)院的 Rutka 實(shí)驗室正在探索免疫療法在 DIPG 中的效用。

　　Rutka 實(shí)驗室發(fā)現(xiàn)了一種經(jīng)過驗證的蛋白質(zhì)靶標(biāo) PRAME，這是 DIPG 特有的，大腦的其他地方都未找到。因此，可以使用免疫療法靶向 PRAME，幾乎不會對身體其他部位幾乎沒有產(chǎn)生傷害。

　　Rutka實(shí)驗室正在表征 PRAME 以確定其功能作用，并在臨床前試驗中將其作為 CAR-T 免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。預(yù)計這項研究的結(jié)果將為創(chuàng)新的臨床試驗提供信息，旨在改善患有這些復(fù)雜和致命腫瘤兒童的預(yù)后結(jié)果。

兒科 DIPG 的藥物靶點(diǎn)和治療。DIPG 的特征在于組蛋白 H3 中發(fā)生的 K27M 突變。

　　3. DIPG如何延長生存期?應(yīng)對DIPG“四步走”

　　Step1 看是否有手術(shù)指征：鑒于橋腦重要的生理功能，手術(shù)切除對于擴(kuò)散型橋腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是非常危險的。除非臨床癥狀或影像學(xué)不典型，否則一般不建議手術(shù)。若有手術(shù)指征，可爭取盡大程度切除，若無手術(shù)指征，可選擇合適入路進(jìn)行手術(shù)活檢，以便后續(xù)更精準(zhǔn)的治療。

手術(shù)＆活檢

　　手術(shù)原則是在保護(hù)功能的前提下盡大程度地切除腫瘤，以延長患者的生存期。部分有腦積水或顱高壓癥狀但不適宜腫瘤切除的患者可選擇減壓術(shù)、分流術(shù)緩解癥狀。

　　手術(shù)適應(yīng)征：

　　1、外生型BSG

　　2、局灶內(nèi)生型BSG

　　3、伴有局灶性強(qiáng)化或11C-MET PET-CT顯示伴有局灶高代謝的彌散內(nèi)生型BSG

　　4、不伴有局灶性強(qiáng)化或11C-MET PET-CT成像顯示不伴有局灶性高代謝的DIPGs可選擇開放活檢術(shù)或立體定向活檢術(shù)

　　5、觀察期間表現(xiàn)出惡變傾向的膠質(zhì)瘤(體積變大、MRI增強(qiáng)掃描出現(xiàn)強(qiáng)化、侵及周圍結(jié)構(gòu))

　　Step2 分子病理分型下的靶向治療：當(dāng)前，基于分子病理的個體化治療是精準(zhǔn)治療的重要方面。在Rutka教授的研究中，其團(tuán)隊根據(jù)基因檢測和腫瘤的分子遺傳學(xué)特征，對DIPG進(jìn)行更詳細(xì)的分型，明確了磁共振引導(dǎo)下的聚焦超聲系統(tǒng)(MRgFUS)對于突破血腦屏障(BBB)有重要意義。

使用MRgFUS為患者進(jìn)行手術(shù)，圖源：SickKids官網(wǎng)

　　Step3 精準(zhǔn)放療控制腫瘤生長：放療在DIPG的治療中不可或缺，尤其是質(zhì)子治療，在治療兒童腦腫瘤方面有著獨(dú)特優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)放療，質(zhì)子治療副反應(yīng)較小，可以極大減少對于腫瘤周圍重要神經(jīng)功能的損傷。從改善腦瘤兒童的預(yù)后到降低患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的兒童腦干受損的風(fēng)險，多項研究表明質(zhì)子治療具有潛在的益處。

質(zhì)子治療副反應(yīng)較小，可以極大減少對于腫瘤周圍重要神經(jīng)功能的損傷。

　　Step4 根據(jù)自身情況科學(xué)選擇治療策略：目前關(guān)于DIPG的新療法、新藥物層出不窮，患者可依據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件、病情進(jìn)行嘗試。同時由于疾病的治療效果欠佳，目前姑息治療為主要治療手術(shù)，患者根據(jù)自身條件及治療預(yù)期，選擇治療策略，是保守治療、姑息治療，還是積極治療多嘗試新的治療希望。

　　“磁波刀MRgFUS”微創(chuàng)治療，Rutka教授臨床試驗實(shí)例

　　第一例患者共3次的治療

　　這是第一個病人，第一次我們治療了50% 的腫瘤。一個月后，我們進(jìn)行了75% 的靶向治療，一個月后，我們終于治療了整個腫瘤。可以看到這些是非增強(qiáng)型腫瘤。最右邊的增強(qiáng)掃描，整個腦干基本上是增強(qiáng)的，但它是以毛細(xì)血管依賴的方式增強(qiáng)的。所以在這種分布中獲得增強(qiáng)更具有生理學(xué)意義，我認(rèn)為對流增強(qiáng)了輸送。

第一例患者共3次的治療

　　第二例患者的治療

　　第二個病人治療了75% 的腫瘤。24小時后我們做了核磁共振掃描以確保血腦屏障關(guān)閉，可以看到右手邊沒有增強(qiáng)的腦干或腦橋。

　　腦干沒有出血、沒有水腫。這些病人在麻醉后很快醒來。第二天做完核磁共振掃描就可以回家。目前孩子們都沒有出現(xiàn)副作用。

　　INC國際腦干腫瘤手術(shù)大師德國巴特朗菲教授

德國Helmut Bertalanffy 教授

　　德國Helmut Bertalanffy 教授

　　世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)教育與技術(shù)委員會前主席

　　世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)提名委員會前主席

　　歐洲神經(jīng)外科知名雜志《Neurosurgical Review》主編，2004-2016年

　　INC旗下世界神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員

　　Helmut Bertalanffy教授

　　擅長顱底、腦干病變、功能區(qū)、大腦小腦、脊髓等復(fù)雜位置的腫瘤性、血管性疾病的手術(shù)治療，尤其擅長顱底、腦干等復(fù)雜區(qū)域病變的腫瘤切除術(shù)、神經(jīng)吻合術(shù)等，腦干病變成功手術(shù)病例近千臺，以精湛高超的手術(shù)技術(shù)不損傷神經(jīng)功能且全切病變。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1.James T. Rutka .MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuseintrinsic pontine glioma

　　2.https://sharecareawards.org/

　　3.https://www.sickkids.ca/