腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一組具有膠質(zhì)細(xì)胞表型特征的神經(jīng)上皮腫瘤的總稱，其涵蓋范圍廣泛，從較其少見、幾乎可以治愈的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤到侵襲性強(qiáng)到幾乎無法治愈的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

　　隨著病理學(xué)的發(fā)展和病理檢測技術(shù)的進(jìn)步，是二代測序、DNA甲基化譜等組學(xué)技術(shù)的提高，膠質(zhì)瘤的遺傳背景和發(fā)生發(fā)展機(jī)制逐漸清晰。越來越多的分子標(biāo)志物被證明在膠質(zhì)瘤的分類、分型、分級、預(yù)后和治療方面發(fā)揮著重要的作用。

　　2021版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)

　　2021年發(fā)布的5版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》整合了腫瘤的組織學(xué)特征和分子表型，提出了新的腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)推進(jìn)了分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的應(yīng)用。這一分類是目前腦膠質(zhì)瘤診斷及分級的重要依據(jù)（表4）。

　　什么是膠質(zhì)瘤分子檢測？

　　分子檢測又叫生物標(biāo)志物檢測，是指在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的某種分子，從而作為某種病癥或異常的表現(xiàn)。

　　在膠質(zhì)瘤治療中，生物標(biāo)志物檢測用于尋找基因、蛋白和其他標(biāo)志物的分子變化。其中DNA的突變占據(jù)了這種變化相當(dāng)重要的一部分。

　　膠質(zhì)瘤常用分子病理學(xué)檢測指標(biāo)

　　IDH1

　　遺傳學(xué)變異：突變(R132H/C/L/S/G)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：膠質(zhì)瘤分類的關(guān)鍵分子變異；可鑒別WHO1級膠質(zhì)瘤與膠質(zhì)增生。

　　預(yù)后意義：提示預(yù)后相對良好；在臨床試驗(yàn)中常作為重要分組指標(biāo)；與MGMT啟動(dòng)子甲基化密切相關(guān)；對放療和烷化劑相對敏感；潛在的治療靶點(diǎn)(例如lvosidenib）。

　　IDH2

　　遺傳學(xué)變異：突變(R172K/M/G/W）

　　檢測方法：Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序。

　　柒色體1p/19q

　　遺傳學(xué)變異：聯(lián)合缺失

　　檢測方法：FISH，PCR，甲基化芯片/表達(dá)譜芯片/二代測序相關(guān)方法

　　診斷價(jià)值：少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的關(guān)鍵變異。

　　預(yù)后意義：提示預(yù)后相對良好；對于放療和烷化劑相對敏感。

　　H3 K27

　　遺傳學(xué)變異：突變（K27M)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，二代測序。

　　診斷價(jià)值：診斷彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27突變型的關(guān)鍵參考指標(biāo)。

　　預(yù)后意義：預(yù)后相對較差；可作為潛在治療靶點(diǎn)(例如EZH2控制劑)。

　　H3 G34

　　遺傳學(xué)變異：突變(G34R/V)

　　檢測方法：免疫組化，Sanger測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27突變型。

　　預(yù)后意義：生存期比IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤略長，但比IDH突變型WHO 4級膠質(zhì)瘤短。

　　ATRX

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：ATRX核表達(dá)缺失和/或p53突變陽性，可在不檢測1p19q的情況下診斷為IDH突變型是形細(xì)胞瘤。

　　預(yù)后意義：相對于IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后較好。

　　TP53

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：ATRX核表達(dá)缺失和/或P53突變陽性，可在不檢測1p19q的情況下診斷為IDH突變型星形細(xì)胞瘤，可用于鑒別彌漫或非彌漫性WHO 1級膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)增生。

　　CDKN2A/B

　　遺傳學(xué)變異：純合性缺失

　　檢測方法：FISH，qPCR，MLPA，甲基化芯片/表達(dá)譜芯片/二代測序相關(guān)方法

　　診斷價(jià)值：組織學(xué)缺少壞死和微血管增生的星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO 4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH突變型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差。

　　TERT

　　遺傳學(xué)變異：啟動(dòng)子突變(C228T/C250T)

　　檢測方法：Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見；在缺少組織學(xué)壞死和微血管增生的情況下，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，WHO4級的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH野生型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差；在IDH突變型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較好。

　　染色體7/10

　　遺傳學(xué)變異：+7/-10

　　檢測方法：FISH，二代測序，微陣列芯片

　　診斷價(jià)值：在缺少組織學(xué)壞死和微血管增生的情況下，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，WH04級的診斷指標(biāo)之一。

　　預(yù)后意義：在IDH野生型膠質(zhì)瘤中預(yù)后較差。

　　EGFR

　　·遺傳學(xué)變異：擴(kuò)增

　　檢測方法：FISH，數(shù)字PCR，二代測序，微陣列芯片

　　診斷價(jià)值：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，WHO4級膠質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一。

　　·遺傳學(xué)變異：EGFRvIII重排

　　檢測方法：RT-PCR，數(shù)字PCR，免疫組化MLPA，二代測序

　　診斷價(jià)值：EGFRvIII發(fā)生在約半數(shù)EGFR擴(kuò)增的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。

　　預(yù)后意義：靶向治療的潛在靶點(diǎn)。

　　BRAF

　　遺傳學(xué)變異：突變(BRAFV600E)

　　檢測方法：免疫組化Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　診斷價(jià)值：在多種膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)，包括表皮型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

　　預(yù)后意義：靴向治療的靶點(diǎn)(例如vemurafenib)。

　　MGMT

　　遺傳學(xué)變異：啟動(dòng)子區(qū)甲基化

　　檢測方法：甲基化特異性PCR，焦磷酸測序，甲基化微陣列

　　預(yù)后意義：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中預(yù)后較好；替莫唑胺治療效果較好；與IDH突變和G-CIMP亞型相關(guān)。

　　FGFR

　　遺傳學(xué)變異：融合基因(FGFR-TACC)

　　檢測方法：Sanger測序，二代測序，qPCR

　　診斷價(jià)值：在星形細(xì)胞瘤，IDH野生型，WHO4級和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，WH04級中出現(xiàn)。

　　預(yù)后意義：可作為靶向治療的潛在點(diǎn)(例如FGFR控制劑）

　　MET

　　遺傳學(xué)變異：融合基因(PTPRZ1-MET)、突變(METex14)

　　檢測方法：Sanger測序，qPCR，二代測序

　　診斷價(jià)值：在星形細(xì)胞瘤，IDH野生型，WHO4級和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，WH04級中出現(xiàn)。

　　預(yù)后意義：在繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO 4級)中預(yù)后較差；可作為治療靶點(diǎn)(例如MET控制劑)。

　　miR-181d

　　遺傳學(xué)變異：高表達(dá)

　　檢測方法：microRNA表達(dá)譜芯片，qPCR，原位雜交染色。

　　預(yù)后意義：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)較高時(shí)，對替莫唑胺化療效果較好。

　　TSC1/2

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：Sanger測序，NGS

　　診斷價(jià)值：診斷室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：mTOR信號通路控制劑(如依維莫司)治療靶點(diǎn)。

　　ZFTA

　　遺傳學(xué)變異：基因融合(C11orf95-RELA)

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價(jià)值：診斷C11orf95融合陽性型幕上室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該融合的幕上室管膜瘤患者預(yù)后相對較差。

　　YAP1

　　遺傳學(xué)變異：基因融合(YAP1-MAMLD1)

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價(jià)值：診斷YAP1融合陽性型幕上室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該融合的幕上室管膜瘤患者預(yù)后相對較好。

　　MYCN

　　遺傳學(xué)變異：擴(kuò)增

　　檢測方法：FISH，NGS

　　診斷價(jià)值：診斷MYCN擴(kuò)增型脊髓室管膜的特異性標(biāo)志物。

　　預(yù)后意義：發(fā)生該擴(kuò)增的脊髓室管膜瘤患者預(yù)后相對較差。

　　NF1

　　遺傳學(xué)變異：突變

　　檢測方法：Sanger測序，NGS

　　診斷價(jià)值：在視路膠質(zhì)瘤和IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中突變頻率較高。

　　預(yù)后意義：攜帶該突變的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤預(yù)后相對較好。

　　如何做膠質(zhì)瘤分子檢測？

　　做分子病理檢測需要提供的樣本主要是患者的病理組織，可以是蠟塊、切成的白片或者新鮮組織。部分項(xiàng)目的檢測方式需要患者的血液樣本，具體根據(jù)檢測項(xiàng)目來定。要注意：腫瘤組織是較佳樣本，可以說是金標(biāo)準(zhǔn)。

　　注：患者在選擇基金檢測機(jī)構(gòu)時(shí)，需要注意實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)——需獲得國家（國際）認(rèn)可，即雙“C”認(rèn)證

　　基因檢測的陣地就是實(shí)驗(yàn)室，需要獲得國家相關(guān)部門的認(rèn)可，或者國際實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)可。美國30年前就將基因檢測列為臨床，開展培訓(xùn)，但在我國，目前還沒有官方資質(zhì)認(rèn)證和培訓(xùn)的機(jī)構(gòu)。由于沒有正規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，基因檢測公司的良莠不齊也再說難免。選擇時(shí)，要了解清楚。

　　CAP（Collegeof American Pathologists，美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)）是專由臨床檢驗(yàn)學(xué)家和病理學(xué)家組成的聯(lián)合會(huì)，被廣泛公認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量確定的重要成員之一。CAP認(rèn)證是通過對臨床實(shí)驗(yàn)室各個(gè)學(xué)科全方面制定詳細(xì)的檢查單并嚴(yán)格要求來確保實(shí)驗(yàn)室符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而改進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際工作，確保病人檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　綜上來說，擁有雙CAP+CLIA雙重認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室，那必定靠譜。因此大家在選擇基因檢測公司的時(shí)候盡量選擇雙“C”認(rèn)證的公司。

　　資料來源：國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局,中國抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤委員會(huì),中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤委員會(huì).腦膠質(zhì)瘤咨詢指南（2022版）[J].中華神經(jīng)外科雜志,2022,38(08):757-777.DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20220510-00239　　

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