膠質(zhì)瘤研究新發(fā)現(xiàn)：突變的基因可能會為新的治療選擇打開大門
發(fā)布時間：2022-01-25 16:10:23 | 閱讀：次| 關鍵詞：膠質(zhì)瘤
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研究人員發(fā)現(xiàn)，一種突變的基因會影響年輕人腦瘤細胞的生長，這表明他們對新的治療策略很敏感。這些發(fā)現(xiàn)較近發(fā)表在單元格報告，為具有這種基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者提供了更合適治療的可能性。 蛋白質(zhì)編碼基因ATRX在超過
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研究人員發(fā)現(xiàn)，一種突變的基因會影響年輕人腦瘤細胞的生長，這表明他們對新的治療策略很敏感。這些發(fā)現(xiàn)較近發(fā)表在單元格報告，為具有這種基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者提供了更合適治療的可能性。
蛋白質(zhì)編碼基因ATRX在超過一半的高級膠質(zhì)瘤年輕成年患者中發(fā)生突變，較常見于青少年和40歲以下的成年人。盡管一些研究已經(jīng)暗示了為什么ATRX會在膠質(zhì)瘤中發(fā)生突變，但許多問題仍然存在，研究人員還不能使用藥物來靶向這種突變。“我們?nèi)栽诹私鉃槭裁此绱祟l繁地影響這一人群，以及它如何影響對靶向治療的反應，”U-M·羅格爾癌癥中心和U-M·c.s.莫特兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)腫瘤學家、查德·卡爾兒童腦腫瘤中心的研究員、該研究的研究員卡爾·科希曼博士說。
這項研究讓科希曼和他的團隊更深入地了解了ATRX突變體在膠質(zhì)瘤細胞中的作用，以及它與一類稱為ATM控制劑的藥物的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，帶有突變ATRX的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中，一種叫做Checkpoint激酶1(Chk1)的蛋白質(zhì)的數(shù)量和活性都比較低，這種蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的分裂。“這基本上是一種木偶師蛋白，”他說。“當你沒有足夠的Chk1時，你的細胞周期就會失調(diào)。”
輻射一般會阻止細胞的循環(huán)和分裂，健康細胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞會利用這段時間來修復受損的DNA，維持細胞的強度。但是對于ATRX突變的細胞，這些檢查還沒有到位。在...之后輻射，突變的細胞不斷循環(huán)，修復其DNA的能力有限。這使得細胞對輻射的反應更強，但科希曼和他的團隊發(fā)現(xiàn)，另一個檢查點基因——檢查點激酶2(Chk2)——在Chk1沉默時“填充”，使突變的細胞能夠在程度上經(jīng)受住輻射。
有了這些知識，研究小組研究了輻射敏化劑(與輻射一起服用的藥物)如何與ATRX突變細胞相互作用，并以這種獨特的生物為目標。
在…里之前的一項研究，卡斯特羅-洛溫斯坦實驗室的科希曼和同事發(fā)現(xiàn)，對于攜帶突變ATRX基因的膠質(zhì)瘤患者，放射治療是一種合適的治療方法。他們假設，加入ATM控制劑(一類輻射增敏劑，可防止Chk2補償失活的Chk1)將提高小鼠實驗室樣本中放射治療的療效。
“數(shù)據(jù)讓我們不知所措，”科希曼說。“當我們在患有突變ATRX的膠質(zhì)瘤小鼠的標準放射療程中加入ATM控制劑時，我們見證了更長的存活率——比僅使用放射療法的存活率高三倍。我們在帶有非突變(野生型)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中沒有看到這種情況。自動柜員機控制劑基本上關閉了剩余的檢查點。ATRX突變的細胞無法處理這種損傷。”
科斯曼解釋說，治療的困難腦瘤，與身體其他部位的其他類型癌癥不同，在于血腦屏障，只有大約5%的藥物可以穿過血腦屏障。對科希曼和他的團隊來說，他們對自動取款機控制劑的研究主要集中在弄清楚它穿越這道屏障的能力上。“我們驚訝地看到這種藥物進入大腦的效果有多好，并在腫瘤中發(fā)揮了我們需要的作用細胞”他說。
雖然這項研究是在實驗室用老鼠進行的，但是研究小組希望這些發(fā)現(xiàn)也能在實驗室之外得到應用。
“為了神經(jīng)膠質(zhì)瘤有這種突變的患者，這類藥物本來不會被考慮。有了這些數(shù)據(jù)，我們正在證明下一輪臨床試驗應該對任何有這種突變的人使用這種療法。"
該團隊現(xiàn)在正在與這項研究中使用的自動柜員機控制劑的制造商溝通，以了解如何較好地將這些發(fā)現(xiàn)納入臨床試驗。目前正在使用一種在這項研究中測試的藥物AZD1390，但可能排除較有可能有ATRX突變的患者群體。
“我們的希望是，試驗發(fā)起人要么開始一項新的試驗，要么在他們目前的試驗中增加一個能抓住這一人群的手臂，因為我們認為這是對這種藥物有較佳反應的人，”科斯曼解釋說。
科希曼說，這項研究的成功在于他和他的同事之間的合作。
“我是一名兒科神經(jīng)腫瘤學家，但我們有來自神經(jīng)外科和放射腫瘤學、病理學和生物信息學的合作者，”他說。“這項研究很好地傳播了羅格爾癌癥中心對腦腫瘤研究做出貢獻的各種癌癥研究人員。”
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- 更新時間：2022-01-25 15:48:24
