低級別膠質(zhì)瘤的免疫學(xué)

發(fā)布時間：2022-12-05 17:50:24 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：低級別膠質(zhì)瘤的免疫治療

低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)含有異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變，預(yù)后比高級別膠質(zhì)瘤好;盡管如此，它們?nèi)匀粺o法治愈，并對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管免疫療法是治療LGGs患者的一種新途徑，但

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　　低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)含有異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變，預(yù)后比高級別膠質(zhì)瘤好;盡管如此，它們?nèi)匀粺o法治愈，并對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管免疫療法是治療LGGs患者的一種新途徑，但尚未取得成功。準(zhǔn)確地選擇和評估免疫療法需要詳細(xì)了解LGG腫瘤免疫學(xué)和潛在的腫瘤免疫表型。越來越多的文獻(xiàn)表明，LGG的免疫功能與高級別膠質(zhì)瘤明顯不同，因此特別強(qiáng)調(diào)了研究LGG免疫功能的重要性。

　　低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)是一種生長緩慢的膠質(zhì)瘤，具有惡性轉(zhuǎn)化的潛力。其發(fā)病率在30歲和40歲的患者中較高，腫瘤和治療都能影響患者的生活質(zhì)量。癲癇是大多數(shù)患者較常見的癥狀，盡管頭痛和局灶性神經(jīng)功能障礙也經(jīng)常出現(xiàn)。事實(shí)上，LGGs更常出現(xiàn)在大腦的高功能區(qū)域，其中腦島和補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)是兩個較常受影響的位置。LGGs的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括手術(shù)干預(yù)，其目標(biāo)是提供較大限度的順利切除和獲得足夠的組織進(jìn)行詳細(xì)的分子和遺傳特征隨著LGGs的分子亞型和它們的獨(dú)特特征得到更好的定義，這一點(diǎn)變得越來越重要

　　在2021年世衛(wèi)組織較新指南中，較明顯的是分子和遺傳特征對LGGs的效用，該指南更加強(qiáng)調(diào)分子診斷這些更新的膠質(zhì)瘤指南特別關(guān)注異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)和IDH2基因的突變，這些基因與患者預(yù)后的好轉(zhuǎn)有關(guān)。因此，根據(jù)定義，成人LGG現(xiàn)在是IDH突變體，包括星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(也存在1p/19q共缺失)。這部分是由于idh野生型和idh突變型膠質(zhì)瘤患者的自然史和預(yù)后的差異所致

　　在過去的十年中，很少有合適的膠質(zhì)瘤新治療策略被開發(fā)出來。以免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞為目標(biāo)的免疫療法，在其他類型的癌癥中已經(jīng)取得了成功，是膠質(zhì)瘤的主要研究領(lǐng)域，盡管主要針對高級別膠質(zhì)瘤(HGGs)。正在研究的針對膠質(zhì)瘤的免疫療法包括嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞、系統(tǒng)遞送檢查點(diǎn)控制劑(CPIs)、溶瘤病毒療法、其他病毒基因療法和癌癥疫苗，全部這些療法都有獨(dú)特的局限性盡管以前被認(rèn)為是免疫特權(quán)，但在較近的研究中，大腦被強(qiáng)調(diào)是免疫系統(tǒng)可訪問的，這表明免疫療法可能有望治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。盡管在HGGs中免疫療法的初步試驗(yàn)取得了有限的成功，但支持LGGs中不同免疫的文獻(xiàn)，以及改變免疫環(huán)境是一個漸進(jìn)過程的假設(shè)，可能對LGGs比HGGs更合適，這導(dǎo)致了對LGGs的免疫療法的興奮。在這篇綜述中，我們總結(jié)了LGG患者的免疫表型，以及這可能如何影響LGG的免疫治療，以及LGG免疫學(xué)的挑戰(zhàn)和未來的方向。

　　各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，特別是idh突變型和idh野生型膠質(zhì)瘤之間t細(xì)胞間室差異的生物學(xué)基礎(chǔ)是一個活躍的研究領(lǐng)域。Chongsathidkiet等人發(fā)現(xiàn)，在多種顱內(nèi)小鼠腫瘤模型中，包括膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的骨髓中分離T細(xì)胞時，T細(xì)胞表面的S1P1缺失是腫瘤造成的，提示腦腫瘤的一種常見免疫控制途徑22然而，Kohanbash等人試圖研究IDH突變在形成腫瘤微環(huán)境中的具體作用，以進(jìn)一步了解IDH突變型和IDH野生型膠質(zhì)瘤的獨(dú)特免疫表型23使用癌癥基因組圖譜(TCGA)，作者發(fā)現(xiàn)idh突變型腫瘤與idh野生型腫瘤相比，T細(xì)胞淋巴細(xì)胞相關(guān)基因和CXCL10的表達(dá)減少，CXCL10與CD8 T細(xì)胞運(yùn)輸進(jìn)入腦腫瘤部位有關(guān)。然后，他們將突變體IDH1或突變體IDH的下游代謝產(chǎn)物，腫瘤代謝產(chǎn)物r-2-羥基戊二酸(2HG)引入同基因小鼠膠質(zhì)瘤模型。2HG的表達(dá)或突變IDH1的表達(dá)使CXCL10水平下降，其次是STAT1(CXCL10調(diào)節(jié)劑)的產(chǎn)量下降;這也與植入腫瘤中t細(xì)胞浸潤減少有關(guān)。較后，突變體IDH1的控制劑IDH-C35逆轉(zhuǎn)了突變體腫瘤中的免疫表型，并提高了疫苗免疫治療的合適性這些發(fā)現(xiàn)表明突變的IDH1在塑造這些腫瘤中看到的較終免疫表型中產(chǎn)生2HG。有趣的是，突變的IDH似乎對CD4 T細(xì)胞水平?jīng)]有那么強(qiáng)的影響，盡管先前的研究已經(jīng)證明CD4 T細(xì)胞實(shí)際上能夠產(chǎn)生針對R123H IDH突變的免疫應(yīng)答

　　髓細(xì)胞室

　　雖然T細(xì)胞在產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著不可否認(rèn)的作用，但也應(yīng)該對腫瘤免疫表型的髓系室給予重要的考慮。髓細(xì)胞相對于T細(xì)胞在免疫細(xì)胞室中所占的比例要大得多，在支持或阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)方面可以發(fā)揮一系列作用，髓細(xì)胞浸潤的差異可以對免疫治療的療效產(chǎn)生重要影響(圖1)。腫瘤微環(huán)境中髓細(xì)胞的關(guān)鍵類別包括樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs;包括單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(MDMs)和小膠質(zhì)細(xì)胞)和骨髓來源的控制細(xì)胞(MDSCs)。26-28事實(shí)上，TAMs包括大多數(shù)idh突變型和idh野生型腫瘤，其數(shù)量明顯超過包括T細(xì)胞在內(nèi)的其他免疫細(xì)胞類型。19,20有趣的是，idh突變型和野生型腫瘤間TAM的主導(dǎo)類型不同，idh突變型TAM主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和idh野生型腫瘤(以及腦轉(zhuǎn)移)組成，主要與MDMs相關(guān)。在idh野生型腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤中存在的小膠質(zhì)細(xì)胞似乎比在idh突變型腫瘤中發(fā)現(xiàn)的小膠質(zhì)細(xì)胞更具有激活表型，這是由CD14和CD64基因的差異和細(xì)胞形態(tài)決定的20在LGGs中，Müller等人證實(shí)，相對于星形細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的浸潤性小膠質(zhì)細(xì)胞明顯減少;MDM浸潤程度較高的LGGs也降低了生存率Venteicher等人也注意到idh突變星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中小膠質(zhì)細(xì)胞和MDM細(xì)胞的差異。30在他們的研究中，星形細(xì)胞瘤也表現(xiàn)出隨著腫瘤級別的增加，MDM細(xì)胞增加，這與內(nèi)皮特異性基因表達(dá)的增加相對應(yīng)。MDMs與內(nèi)皮基因之間的聯(lián)系可能是由于MDMs從體循環(huán)進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的途徑增加。同樣重要的是要注意腫瘤浸潤MDMs位于光譜上;Venteicher等人注意到膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的MDMs表達(dá)的巨噬細(xì)胞特異性基因比腦轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)現(xiàn)的要少，這表明巨噬細(xì)胞處于一系列狀態(tài)，而不是明確定義和限定的細(xì)胞狀態(tài)由于在腫瘤微環(huán)境中很難將MDSC與其他髓系亞型區(qū)分開來，關(guān)于LGGs中MDSC浸潤的數(shù)據(jù)缺乏;在迄今為止的研究中，它們可能被標(biāo)記為MDMs或中性粒細(xì)胞(取決于它們是粒細(xì)胞還是單核細(xì)胞)。

　　結(jié)論

　　盡管生長緩慢，但低級別膠質(zhì)瘤會導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率。它們在程度上是由突變IDH的存在所定義的，與IDH野生型腫瘤相比，突變IDH可能以多種方式改變其基礎(chǔ)生物學(xué)。較近的研究使用新的多面免疫譜分析方法增加了我們對LGGs的了解，與idh野生型HGGs和腦轉(zhuǎn)移相比，LGGs具有獨(dú)特的免疫控制的腫瘤免疫微環(huán)境;LGGs已被證明可以減少t細(xì)胞浸潤和髓系細(xì)胞浸潤，并具有抗原呈遞的潛力。較初的研究已經(jīng)證明了突變體IDH及其副產(chǎn)物2HG在介導(dǎo)這種獨(dú)特的免疫表型中的重要性，但缺乏對相關(guān)分子途徑的完整了解。因此，為了更好地了解LGG免疫微環(huán)境、潛在的生物學(xué)途徑以及對免疫治療的意義，需要進(jìn)行重要的研究。

　　LGG研究中有許多領(lǐng)域值得進(jìn)一步調(diào)查和發(fā)展。一個這樣的改進(jìn)領(lǐng)域?qū)⒃试S免疫學(xué)和LGGs患者的免疫治療領(lǐng)域的未來發(fā)展，即產(chǎn)生臨床前細(xì)胞系，這是人類LGG腫瘤更好的仿生模型。目前，大多數(shù)小鼠膠質(zhì)瘤模型是為了再現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而不是LGGs。事實(shí)上，研究IDH突變?nèi)绾斡绊懨庖呶h(huán)境的研究主要是在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中進(jìn)行的。將IDH突變引入小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系可能不能準(zhǔn)確模擬人類LGGs的腫瘤發(fā)生和病理，因?yàn)槟[瘤侵襲和血腦屏障的損害存在差異，這可能會影響免疫譜。研究LGGs的免疫治療的另一個困難是與這些腫瘤相關(guān)的患者生存時間更長且變化不定，這使得臨床試驗(yàn)在后勤方面具有挑戰(zhàn)性，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)相比成本更高。較后，神經(jīng)膠質(zhì)瘤對免疫系統(tǒng)的全系統(tǒng)影響在HGGs中比在LGGs中更容易定義。盡管我們之前在LGGs患者中進(jìn)行的疫苗試驗(yàn)表明，與HGGs患者或膠質(zhì)瘤兒童患者相比，這些患者對肽疫苗具有更好的免疫應(yīng)答，但還需要進(jìn)一步了解LGGs如何影響系統(tǒng)免疫。目前尚不清楚LGGs是否會導(dǎo)致類似于HGGs的t細(xì)胞隔離。這一點(diǎn)重要，因?yàn)長GGs患者可能長期使用替莫唑胺治療，這也可能導(dǎo)致全身免疫控制，并可能干擾某些免疫治療。