我父親2003年查出膠質(zhì)瘤，當(dāng)年做了手術(shù)全切。2017年復(fù)發(fā)又做了手術(shù)，病理為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（who 2級(jí)）。2019年又復(fù)發(fā)，而且腫瘤從腦部轉(zhuǎn)移到了脊髓多處，手術(shù)后病理為膠質(zhì)肉瘤（who 4級(jí)）。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤應(yīng)該是預(yù)后很好的一種膠質(zhì)瘤，我不太理解為什么一年多就發(fā)展為了4級(jí)？

　　答：膠質(zhì)瘤是一種由異常生長(zhǎng)的膠質(zhì)細(xì)胞所形成的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。基于膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特點(diǎn),膠質(zhì)瘤病理分級(jí)可以分為1-Ⅳ級(jí)。1/Ⅱ被歸為低級(jí)別膠質(zhì)瘤,Ⅲ/Ⅳ被歸為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別膠質(zhì)瘤一般生長(zhǎng)較為緩慢,大約占全部顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的10-20%。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后較差,中位生存期0-14個(gè)月,有不到5%的患者在確診后可以生存5年以上。相比于高級(jí)別膠質(zhì)瘤,低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后較好。盡管LGG的自然病程差異很大，但不少患者的病情會(huì)惡化。許多患者會(huì)出現(xiàn)一段放射影像學(xué)和臨床上相對(duì)穩(wěn)定的時(shí)期，此期在星形細(xì)胞腫瘤患者中平均為5-7年，而少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者常持續(xù)更久。然而，腫瘤生長(zhǎng)較終會(huì)加快，之后的臨床病程會(huì)難以與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相區(qū)分。

　　美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與較終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology and Results,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果闡明了低級(jí)別星形細(xì)胞腫瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的預(yù)后和自然病程。在該分析中，預(yù)后與診斷時(shí)的年齡相關(guān)。在1990-2001年間診斷出腫瘤的患者中，20歲以下、20-64歲及64歲以上患者的10年生存率分別為86%、53%和20%。自1990年以來(lái)，成人的生存率已有所提高，這很可能反映的是：采用更好的影像學(xué)手段更早地診斷出了有輕微癥狀的患者；以及治療取得了進(jìn)步。

　　分子標(biāo)志物能為L(zhǎng)GG患者的預(yù)后提供可靠信息。是IDH基因(IDH1和IDH2)，攜帶該基因突變的患者預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于缺乏這些分子標(biāo)志物的患者。其他有利的預(yù)后標(biāo)志物包括1p/19q聯(lián)合缺失，以及MGMT基因啟動(dòng)子甲基化。

　　已有多項(xiàng)研究檢驗(yàn)了診斷時(shí)有助于評(píng)估預(yù)后的臨床和組織學(xué)因素。較常發(fā)現(xiàn)能評(píng)估總體生存情況較差的臨床特征包括:

　　病人的預(yù)后和診斷時(shí)的年齡相關(guān)。分子學(xué)特點(diǎn)是那些含有IDH1和IDH2突變的病人，相比于那些缺乏這種分子學(xué)特征的患者，預(yù)后會(huì)更好。較常見(jiàn)的揭示不良預(yù)后的臨床特點(diǎn)包括：較大的年齡(例如≥40歲)、功能狀態(tài)差、非癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)(局灶性神經(jīng)缺損，顱內(nèi)壓增高)、位于額葉和頂葉以外、腫瘤較大(≥5 cm)或MRI顯示位于腫瘤內(nèi)部明顯的強(qiáng)化、不全切除、星形細(xì)胞成分、高的增殖指數(shù)(MIB-1＞3%)。盡管如此,仍有50-75%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者死于腫瘤進(jìn)展或者變?yōu)楦邜盒缘燃?jí)的腫瘤。而這種低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展并發(fā)展為惡性度更高的腫瘤的趨勢(shì)迫使我們?nèi)ミM(jìn)一步了解關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)和惡變的潛在因素。

　　兒童LGG的自然病程似乎比成人更長(zhǎng)。一項(xiàng)病例系列研究納入了65例Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤患兒(診斷時(shí)平均年齡為13歲)，發(fā)現(xiàn)15年時(shí)的累積惡性轉(zhuǎn)化率為7%。

　　惡性轉(zhuǎn)化(malignant transformation，MT)是指低級(jí)別腫瘤進(jìn)展為WHO III或IV級(jí)腫瘤。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，LGG MT的發(fā)生率為23-72%，惡性轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間為2.7-5.4年。這些研究的診斷方法并不一致。在這些發(fā)表的系列中，惡性轉(zhuǎn)化是通過(guò)活檢、CT影像改變和MRI影像改變確定的。惡性轉(zhuǎn)化對(duì)生存率有負(fù)面影響，在相關(guān)研究中有50%的患者死于MT，而MT致死的中位時(shí)間僅為一年。預(yù)后因素可能包括星形細(xì)胞瘤組織學(xué)、未全切、腫瘤大于3cm。然而，MT的危險(xiǎn)因素和預(yù)后目前仍不完全明確。

　　低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)研究1：

　　美國(guó)俄亥俄州克利夫蘭診所放射腫瘤學(xué)科的Erin S.Murphy等對(duì)膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)表于2018年3月的《Int J Radiat Oncol Biol Phys》。

　　該研究共納入599例低級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO 2級(jí)）患者，平均隨訪88.3個(gè)月。根據(jù)是否發(fā)生MT，124例分入MT組，475例分入非MT組。對(duì)比兩組患者的一般資料、腫瘤特征、手術(shù)切除程度、治療方案、MT情況和預(yù)后。以多因素回歸分析明確MT的危險(xiǎn)因素。

　　數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，599例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的MT發(fā)生率為21%，發(fā)生于隨訪至平均56.4個(gè)月時(shí)。MT組124例中，76例經(jīng)活檢證實(shí)惡性轉(zhuǎn)化。MT組5年和10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為30.6%±4.2%和4.8%±1.9%，5年和10年總體生存率分別為75%±4.0%和46%±5.0%；非MT組5年和10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為60%±2.4%和38%±2.7%，5年和10年總體生存率分別為87%±1.7%和78%±2.3%。多因素分析結(jié)果表明，高齡（P=0.001）、男性（P=0.004）、多發(fā)腫瘤（P=0.004）、單純化療（P=0.012）以及手術(shù)未完全切除（P=0.045）是腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素（表1）。1p19q分子檢測(cè)結(jié)果與MT無(wú)明顯相關(guān)（HR=1.22；95%CI，0.79-1.89；P=0.36）。

　　表1.膠質(zhì)瘤MT危險(xiǎn)因素的多因素分析。

　　縮寫(xiě)：HR=危險(xiǎn)比;GTR=全切除

　　該研究結(jié)果顯示，低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為21%；MT影響膠質(zhì)瘤患者的生存期，其危險(xiǎn)因素包括高齡、男性、多發(fā)腫瘤、單純化療以及手術(shù)未完全切除腫瘤。但此結(jié)論有待開(kāi)展前瞻性研究驗(yàn)證。

　　低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)研究2：

　　另一項(xiàng)相關(guān)研究中，回顧性分析1996年至2006年間在約翰·霍普金斯接受開(kāi)顱手術(shù)和切除半球低級(jí)別膠質(zhì)瘤(世衛(wèi)組織二級(jí))的成年患者。多變量比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析被用于確定與腫瘤復(fù)發(fā)和惡性變性的關(guān)聯(lián)。

　　在該系列中連續(xù)191例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者(89例原纖維型星形細(xì)胞瘤、89例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和13例混合型膠質(zhì)瘤)中，分別有83例(43%)和44例(23%)在較后一次隨訪時(shí)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和惡性變性。5年無(wú)進(jìn)展生存率和無(wú)惡性腫瘤生存率分別為44%和74%。復(fù)發(fā)的獨(dú)自評(píng)估因子是持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的癥狀(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]0.978，95%CI 0.954-0.996，p=0.01)、腫瘤大小(RR 1.328，95%CI 1.109-1.602，p=0.002)和術(shù)前對(duì)比增強(qiáng)(RR 2.558，95%CI 1.241-5.021，p=0.01)。與惡性變性相關(guān)的獨(dú)自因素有纖維型星形細(xì)胞瘤（FA）病理(RR 1.800，95%CI 1.008-4.928，p=0.04)、腫瘤大小(RR 1.086，95%CI 1.044-1.358，p=0.04)和是否全切(RR 0.526，95%CI 0.221-1.007，p=0.05)。

圖示：成人大腦半球低級(jí)別膠質(zhì)瘤切除后惡性變性的Kaplan-Meier圖。5年和8年無(wú)惡性腫瘤生存率分別為74%和56%。

圖示：Kaplan-Meier圖。左圖：FA或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的5年和8年無(wú)進(jìn)展生存率分別為44%和48%，以及29%和25%（p=0.39）。右圖：FA或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的5年和8年無(wú)惡性腫瘤生存率分別為64%和83%，以及37%和66%（p=0.02）。

　　該項(xiàng)研究中，與惡性變性相關(guān)的因素關(guān)于腫瘤組織學(xué)預(yù)后影響的研究主要集中在生存率上，在一些研究中，F(xiàn)A病理學(xué)與生存率降低相關(guān)。腫瘤組織學(xué)和復(fù)發(fā)或惡性退行性變?nèi)韵鄬?duì)缺乏研究。之前的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織學(xué)與復(fù)發(fā)或惡性變性之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。然而，這些研究受到患者人數(shù)少、包括接受活檢程序的患者以及在多變量分析中無(wú)法控制已知影響結(jié)果的變量的限制。本研究中的腫瘤組織學(xué)與腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)，但是惡性變性的獨(dú)自評(píng)估因子。有趣的是，F(xiàn)As和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的復(fù)發(fā)率和/或進(jìn)展率相似。然而，與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比，F(xiàn)As患者更容易發(fā)展為高級(jí)別腫瘤。因此，這表明，盡管兩種類型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)率相似，但FAs更可能發(fā)生惡性變性并伴有腫瘤復(fù)發(fā)。這可能是因?yàn)镕As主要由異常的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，它們更容易發(fā)生惡性變性。

　　與復(fù)發(fā)一樣，在本研究中，腫瘤大小也與惡性變性獨(dú)自相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持先前的研究，即腫瘤大小與生存有關(guān)。事實(shí)上，腫瘤大小每增加一厘米，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)就增加1.1倍，而腫瘤≥3厘米的統(tǒng)計(jì)意義較大，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加2.6倍。更大的低級(jí)別腫瘤，類似于惡性腫瘤，可能有增加的增殖能力，這可能增加惡性變性的機(jī)會(huì)。這進(jìn)一步支持了在腫瘤體小時(shí)進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)的潛在必要性。

　　較后，本研究中的GTR獨(dú)自降低惡性變性風(fēng)險(xiǎn)1.9倍。此外，在多變量分析中，GTR傾向于對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義。這些發(fā)現(xiàn)支持了先前的研究，這些研究表明切除范圍和生存率之間存在關(guān)聯(lián)，并將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到降低惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和可能延遲復(fù)發(fā)。這表明，當(dāng)這些腫瘤可進(jìn)行根治性切除時(shí)，應(yīng)進(jìn)行GTR。

　　上述研究得出結(jié)論：與高級(jí)別病變患者相比，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者通常具有更有利的預(yù)后。盡管如此，大多數(shù)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者較終會(huì)死于腫瘤進(jìn)展為更惡性的形式。

　　低級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)了怎么辦？

　　采用MRI來(lái)區(qū)別復(fù)發(fā)和放射性壞死困難，很多時(shí)候還需要活檢。復(fù)發(fā)時(shí)，可以考慮挽救性的手術(shù)，放療和化療等的聯(lián)合治療。復(fù)發(fā)之后的病變，既可能是低級(jí)別膠質(zhì)瘤還有可能是高級(jí)別膠質(zhì)瘤。

　　放療

　　在一次放療(45和60 Gy)之后，再次的傳統(tǒng)外照射治療通常不可取。一組172例復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者中，包括71例2級(jí)和101例3級(jí)或4級(jí)的膠質(zhì)瘤病人，以前均接受過(guò)特定劑量的放療。復(fù)發(fā)之后，全部病人再次接受了總劑量36 Gy的18次照射，采用立體定向放療來(lái)提高局部劑量，LGG病人的平均生存期是22個(gè)月。

　　化療

　　兩組研究報(bào)道認(rèn)為，兩類腫瘤(同時(shí)包含星形細(xì)胞瘤和少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤)使用替莫唑胺后的客觀反應(yīng)率是類似的，但是那些不含有1p19q雙缺失的病人反應(yīng)時(shí)間較短。一旦腫瘤顯示出惡性去分化，則反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均類似于復(fù)發(fā)的間變星形細(xì)胞瘤，大約2/3的病人存活并保持了6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展期。

　　低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療關(guān)鍵點(diǎn)：年輕病人(≤45歲)，腫瘤全切之后，并且包含有利的分子學(xué)特點(diǎn)的，例如IDH突變和1p19聯(lián)合缺失者，我們建議手術(shù)之后觀察隨訪。此類病人較終會(huì)復(fù)發(fā)，在腫瘤進(jìn)展之后仍然需要輔助治療。含有IDH野生型的腫瘤以及含有較差預(yù)后因素的，例如腫瘤殘留，年齡＞45歲，神經(jīng)缺損癥狀，大的有占位效應(yīng)的腫瘤，建議術(shù)后立即給予輔助治療。對(duì)于不屬于上述兩類情況的病人，則危險(xiǎn)因素越多，越傾向于術(shù)后立即輔助治療。對(duì)于高危險(xiǎn)的LGG，建議放療聯(lián)合化療，而不是單獨(dú)使用。化療選用PCV方案，而不是替莫唑胺。

　　當(dāng)然，很多患者又會(huì)疑惑，既然低級(jí)別膠質(zhì)瘤即使治療也會(huì)復(fù)發(fā)、惡化，不如保守治療算了。但是患者應(yīng)該對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療有正確的認(rèn)識(shí)：它不是“不治之癥”，患者治與不治生存期差別較大；手術(shù)切除方面也存在很多策略，并不是很多人認(rèn)為的“切多切少一個(gè)樣”。此外，低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療不單是外科手術(shù)切除，還要靠術(shù)后放化療等綜合輔助手段予以配合。治療的目標(biāo)主要包括延長(zhǎng)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，并盡量減少與腫瘤及其治療相關(guān)的并發(fā)癥，其中更好的生活質(zhì)量也是現(xiàn)在患者追求的重要目標(biāo)。即使復(fù)發(fā)，不少患者也能夠從二次手術(shù)中獲益。

　　交流一則2020年的腦干腫瘤手術(shù)經(jīng)典專著《Surgery of the Brainstem》中13章Adult Brainstem Gliomas（成人腦干膠質(zhì)瘤）中的經(jīng)典案例。

　　術(shù)前：28歲女性，有進(jìn)行性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕微復(fù)視。在德國(guó)INI就診的四年前，在本國(guó)醫(yī)院被診斷出中腦頂蓋腫瘤，接受了兩次外科手術(shù)，活檢診斷為毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。隨著腫瘤繼續(xù)長(zhǎng)大，建議患者在其他地方接受放療，然后用替莫唑胺進(jìn)行化療，為期12個(gè)月，然而治療均未達(dá)到合適的腫瘤控制。隨后聯(lián)系德國(guó)巴特朗菲教授進(jìn)行咨詢，得到了教授可以為其治療的全切手術(shù)方案，遂咨詢到德國(guó)治療。

　　術(shù)后：術(shù)后1天，ICU治療觀察。術(shù)后2天：復(fù)查CT正常，拔除氣管插管，有輕微頭痛，可完全自主呼吸。術(shù)后4天：患者無(wú)明顯呼吸機(jī)活動(dòng)障礙，復(fù)視有所好轉(zhuǎn)，無(wú)肢體癱瘓、面癱等，轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療?；颊吣茉趨f(xié)助時(shí)下床、簡(jiǎn)單日常活動(dòng)，在康復(fù)師指導(dǎo)下進(jìn)行康復(fù)鍛煉，頭痛明顯好轉(zhuǎn)，步態(tài)不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，肢體無(wú)力稍好轉(zhuǎn)，無(wú)呼吸控制、肢體癱瘓加重等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后10天：順利拆線，術(shù)后3周出院，無(wú)頭痛、肢體無(wú)力等，復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)。

　　術(shù)后影像復(fù)查：軸位（e，f）和矢狀位（g）T1加權(quán)增強(qiáng)MRI檢查顯示，外生型毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤被成功切除。病人沒(méi)有出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)功能損傷，隨后的隨訪病程平安無(wú)事。

圖：術(shù)前術(shù)后腦磁共振對(duì)比，較大腦干膠質(zhì)瘤全切，無(wú)神經(jīng)腦組織損傷。

圖：顯示在根治性腫瘤全切除術(shù)后10年的隨訪中，患者的病情持續(xù)良好，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。

　　參考資料：

　　1.HelmutBertalanffy.Chapter 13 Adult Brainstem Gliomas.Surgery of theBrainstem.Thime.2020.

　　2.doi:10.1016/j.ijrobp.2017.12.258

　　3.doi:10.3171/2008.10.JNS08608

　　4.魏社鵬,趙繼宗.低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療.國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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