2級膠質瘤能治好嗎？

發(fā)布時間：2020-05-06 17:11:17 | 閱讀：次| 關鍵詞：

膠質瘤是包含多種細胞類型的腫瘤，細胞類型的分布因腫瘤而異。較常見的神經(jīng)膠質瘤是星形細胞瘤。它們由異常的星形細胞發(fā)育而來。膠質瘤約占全部腦腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%，占全部惡性腦腫瘤的80%。膠質瘤根據(jù)核分裂

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　　膠質瘤是包含多種細胞類型的腫瘤，細胞類型的分布因腫瘤而異。常見的神經(jīng)膠質瘤是星形細胞瘤。它們由異常的星形細胞發(fā)育而來。膠質瘤約占全部腦腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%，占全部惡性腦腫瘤的80%。膠質瘤根據(jù)核分裂像、異型性、細胞增殖速度進行分級，膠質瘤根據(jù)核分裂像、異型性、細胞增殖速度進行分級，1級和2級一般稱低級別膠質瘤，通常具有更好的預后結局。3級和4級膠質瘤被認為是高級別膠質瘤，未分化或間變性，預后較差。膠質瘤2級雖擴散浸潤，但屬于低級別膠質瘤。雖然膠質瘤2級和膠質瘤1級同屬于低級別膠質瘤，但是預后差距卻很大。膠質瘤2級，治愈率一般來說，5年生存率達40%-80%，中位生存期在3-5年。當然不同的研究，生存率可能會有差距。2級膠質瘤能治好嗎？

　　預后因素

　　分子水平在低度膠質瘤的預后分層中起著至關重要的作用。IDH突變和染色體1p/19q共缺失的預后和評估價值較初是由早期研究提出的，后來由EORTC、RTOG和NOA試驗的結果證實。本質上，idh突變型膠質瘤與更長的總生存期和對烷基化試劑更好的反應相關，而這些特征在包含1p/19q共缺失的腫瘤亞群中更為突出。相比之下，idh-野生型膠質瘤的預后比idh-突變型膠質瘤差得多，只有MGMT啟動子甲基化的腫瘤表現(xiàn)出有限的化學敏感性。

　　除了分子水平和WHO分級，其他一些患者和腫瘤特征也顯示出預后價值。2級彌漫性神經(jīng)膠質瘤生存期與老年(?40年)診斷、星形細胞瘤組織學,較大的術前腫瘤直徑(?6厘米),腫瘤越過中線,術前存在神經(jīng)功能缺損等都存在關聯(lián)。在年齡、神經(jīng)功能缺陷、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)和診斷時腫瘤直徑方面，其他研究也發(fā)現(xiàn)了類似的關聯(lián)。在間變性膠質瘤中，除了分子水平外，年齡和KPS是制定單獨治療策略時需要考慮的兩個主要預后因素。

　　2級膠質瘤的治療概述

　　2級膠質瘤的醫(yī)療治療包括手術、放療和化療的結合，較好由多學科團隊進行。外科手術是治療這些腫瘤的基礎，提供了組織診斷和腫瘤的大體細胞縮小。手術切除范圍的預后重要性已在文獻中反復討論。由于倫理方面的考慮，目前還沒有對神經(jīng)膠質瘤患者隨機進行不同程度切除的前瞻性隨機研究。幾項大型回顧性分析一致表明，切除范圍與擺脫癲癇和提高生存率獨自相關，發(fā)現(xiàn)總全切除(GTR)比次全切除(STR)和活檢更有利。然而，沒有前瞻性研究，很難確定這是手術本身的結果，還是手術是潛在腫瘤生物學差異的替代物。盡管術中磁共振成像(MRI)等技術的進步提高了切除范圍，但由于這些病變的浸潤性，殘余腫瘤幾乎普遍存在，放療和化療是重要的輔助治療手段。

　　RT已多次被證明可以提高低級別瘤變患者的生存率，并一直在其管理中發(fā)揮重要作用。在這種情況下，已經(jīng)研究了許多化療藥物，包括達可霉素、長春新堿、卡鉑、依托泊苷、PCV、替莫唑胺(TMZ)，以及這些藥物的組合。一般來說，這些研究都是在小的2期單臂試驗中進行的，這些試驗通常用來評估放射學反應。研究的患者數(shù)量少，低級別瘤變有良好的長期生存率，異質性人群缺乏較佳的比較物，依賴于對非增強對比腫瘤的放射學反應，這些都限制了得出改變實踐的結論的能力。

　　神經(jīng)外科手術

　　手術是獲得組織學診斷和獲得有價值的分子信息的必經(jīng)之路。對于2級膠質瘤，在可能的情況下應盡早切除，而不是等待觀察。手術切除應盡可能廣泛，術中影像學技術，連續(xù)電生理監(jiān)測和清醒手術盡量減少手術風險。手術切除的程度與無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)相關:接受全切除的患者比接受部分切除或活檢的患者生存時間更長。盡管我們還沒有對低級別膠質瘤患者進行隨機對照試驗，但這一觀察結果在全部研究中都是一致的。腫瘤的生物學特性可能影響其可切除性:idh突變的膠質瘤可能更容易進行根治性切除，浸潤性更小。由于擴大切除的有利影響，一些作者鼓勵行癌前切除術(即超出可見的腫瘤邊緣)。除了增加病人的存活率外，手術切除還可以好轉癲癇發(fā)作的控制。

膠質瘤治療

　　在間變性膠質瘤中，盡可能的切除是標準治療，使用5-氨基乙酰丙酸的熒光引導手術可能有助于切除間變性灶。減輕大腫瘤患者的腫塊效應和減少后續(xù)照射的腫瘤體積也可能是重要的。由于全部這些原因，手術在2級膠質瘤中有較大的意義，患者應轉介給專門治療彌漫性膠質瘤的神經(jīng)外科醫(yī)生。

　　并不是全部的膠質瘤都無法切除干凈，兒童的小腦星形細胞瘤可以切除干凈，成人限于額葉、顳葉的I級星形膠質瘤也可以完全切除。說白了，就是這個腫瘤的惡性程度較低，并且生長的位置又要適合于擴大切除，切掉后病人還不會發(fā)生嚴重并發(fā)癥——這幾項的組合是完全切除腫瘤的必要條件——大腦密布阡陌交錯的神經(jīng)與血管，因此想要完全切除困難。因而，即使神經(jīng)外科顯微技術已經(jīng)有了長足的發(fā)展，對于神經(jīng)外科醫(yī)生的要求絲毫沒有降低。膠質瘤切不干凈的必然結果就是殘存的腫瘤再生長，并有可能進入惡性進展過程。

　　對于膠質瘤手術，一個經(jīng)驗豐富、技術高超的醫(yī)生是重要的。目前國際上，國際顱底腫瘤手術教授巴特朗菲教授和國際神經(jīng)外科年輕一代教授Sebastien Froelich教授是擅長顱內腫瘤手術的。巴特朗菲教授和Sebastien Froelich教授的膠質瘤顯微外科手術手術，在現(xiàn)代高復雜設備下，比如神經(jīng)導航、神經(jīng)電生理檢測、DTI、術中核磁等，多數(shù)情況下可以為患者切除95%以上的腫瘤，其平均切除率也在90%以上。而且巴特朗菲教授和Sebastien Froelich教授可以根據(jù)患者不同情況選擇更合適的入路來切除膠質瘤，在盡可能去除剝離腫瘤病變的同時，又能對周邊神經(jīng)功能區(qū)進行很好地保護，從而使得患者術后生存質量得以保障。

　　彌漫性低度膠質瘤(WHO 2級)輔助治療方法

　　常見的治療方案包括放療，化療與替莫唑胺或丙卡嗪，洛莫司汀和長春新堿(PCV)和聯(lián)合方法。在2級膠質瘤中，系統(tǒng)輔助治療與延遲放療并不能提高生存率。因此，對于年齡小于40歲的WHO 2級膠質瘤患者，一致認為應進行嚴格的影像學隨訪(即每3個月進行一次MRI掃描)，無需輔助治療。輔助治療通常用于手術后殘留腫瘤和/或不良預后特征的患者(如年齡為>40歲，神經(jīng)功能障礙，癲癇發(fā)作失控)。

　　RTOG 9802研究比較了單獨放療和PCV化療對高危低度膠質瘤患者的療效。本試驗的長期結果顯示，接受放射治療加PCV治療的手臂在PFS和OS方面都有明顯的益處，生存率增加了5.5年(13.3年對7.8年)。IDH突變患者和組織學上少突膠質細胞瘤患者獲益更明顯。雖然本研究沒有明確指出何時進行放療，但明確表明放療應與PCV化療系統(tǒng)相關。

　　其他試驗探索了將放療推遲到病情進展的可能性，以避免放療對認知功能的有害影響。EORTC 22033研究比較了前期放療和劑量密集型替莫唑胺(21/28天方案，每天75 mg/m2)在高危WHO 2級膠質瘤中的作用。2016年發(fā)表的一份一次報告顯示，在48個月的中位隨訪后，除了idh突變的1p/19q非共刪除膠質瘤亞組患者放療比化療具有更好的PFS外，治療組之間的PFS沒有差異。操作系統(tǒng)上的數(shù)據(jù)尚未提供。

　　在高危的2級膠質瘤患者中，這些數(shù)據(jù)提示idh突變型星形細胞瘤應與輔助PCV一起接受早期放療。然而，考慮到idh突變體1p/19q共刪除少突膠質細胞瘤的緩慢進化和的化學敏感性，其常見的治療態(tài)度是預先給予化療并保留放療以等待進展。idh-野生型星形細胞瘤的治療策略仍不明確，因為缺乏足夠的證據(jù)，而且這一組存在嚴重的異質性。治療應根據(jù)預后因素(包括年齡、KPS、7號染色體的增加和10號染色體的減少、臨床和放射學病程、MGMT甲基化狀態(tài))，逐案確定。在這些患者中，常提出同時伴有輔助替莫唑胺的放化療方案，但從未進行過評估。

　　目前的治療爭議

　　在神經(jīng)腫瘤學領域，關于PCV方案是否可以被替莫唑胺替代的爭論正在進行中。計劃進行大型2I期EORTC/RTOG試驗時，PCV化療是護理標準。替莫唑胺確實比PCV化療更容易給藥，毒性更小。因此，近年來替莫唑胺被廣泛應用于低度膠質瘤，即使在缺乏I類證據(jù)的情況下。然而，在PCV治療結束幾年后，隨著腫瘤體積的不斷縮小，PCV已被證明可引起延長的反應，而且可能具有更高的療效。雖然NOA-04試驗可能表明PCV優(yōu)于替莫唑胺，但這項研究并沒有證明兩種方案之間的差異。

　　另一個爭論的話題是放射治療的時機(現(xiàn)在與PCV相關;在長期生存期患者(即2級和1p19q共刪除膠質瘤)中，由于長期毒性。在2級膠質瘤中，放療與化療相比，會嚴重損害腦可塑性，這一點在考慮未來的手術時應予以考慮。因此，新輔助化療(通常使用替莫唑胺)可能會被討論:首先，它可能會延遲放療-pcv的時間;其次，它可能為后續(xù)的手術打開大門，因為腫塊的減少，也因為神經(jīng)重塑，允許切除一個區(qū)域，這在以前被證明是功能上重要的。因此，在2級膠質瘤中，對于多學科團隊中的每個患者，放療時機應該仔細討論

　　EORTC 26951和RTOG 9402試驗表明，間變性少突膠質細胞瘤除放療外，還應接受PCV化療。隨著1p/19q共刪除膠質瘤生存時間的延長和化療敏感性的增加，不可避免地會產(chǎn)生這樣一個問題，即這些患者是否只能接受PCV化療，從而延緩放療。這一策略旨在盡可能長時間地避免患者因腦輻射而導致的認知能力退化。

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團：雖然膠質瘤治療面臨如此多的困境，但是神經(jīng)外科同仁們仍然對此表示充滿希望。對于膠質瘤的治療目前主要以延長生存期和提高生活質量為主要目標。目前影像學技術快速發(fā)展，術中神經(jīng)導航、超聲導航、電生理監(jiān)測等為手術的準確切除提供了確定，此外，目前惡性膠質瘤講究多學科合作模式，這些無疑為膠質瘤患者提供更多的保障。

　　除了手術之外，神經(jīng)外科領域對于膠質瘤的新療法（靶向治療、免疫治療、膠質瘤疫苗）都在不斷研究中。雖然這些新療法還沒有取得的臨床數(shù)據(jù)，相信在不久的將來，膠質瘤會被攻克。