一、DIPG：孩子的“死亡通知書(shū)”

　　“如果你問(wèn)我什么腫瘤在兒科預(yù)后最差，大多數(shù)人會(huì)告訴你是DIPG，但有一天我希望回答它不是。”

　　——世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)現(xiàn)任執(zhí)行委員會(huì)&顧問(wèn)委員會(huì)成員James T. Rutka教授

　　DIPG，英文全稱(chēng)為Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，也稱(chēng)彌漫性?xún)?nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤，占兒童腦腫瘤的10%-20%。DIPG 是兒童腦瘤死亡的主要原因 ，作為名副其實(shí)的“死亡使者”，DIPG到目前為止尚無(wú)治愈的方法，90%的DIPG患兒會(huì)在診斷后的18個(gè)月內(nèi)離開(kāi)，全球每年有成千上萬(wàn)6-9歲的孩子生命如流星般隕落，他們的笑容被永遠(yuǎn)定格在天真爛漫的年紀(jì)。

　　在國(guó)際DIPG數(shù)據(jù)庫(kù)最近的一項(xiàng)研究中，DIPG患兒的中位數(shù)總體生存時(shí)間為診斷后的11個(gè)月，腫瘤進(jìn)展的時(shí)間是診斷后7個(gè)月，中位總生存期(OS)在8 -12個(gè)月，只有10%的DIPG患兒存活超過(guò)2年，5年的存活率更是不到2%。

　　二、DIPG治療進(jìn)展：困難重重

　　總體上，兒童腫瘤的存活率普遍大于80%，而作為兒童惡性腦瘤之一的DIPG卻幾乎難以治療，多年來(lái)，它的治療之路可謂困難重重。

　　1. 侵略“生命禁區(qū)”，浸潤(rùn)腦組織

　　DIPG生長(zhǎng)于大腦底部的腦干中線(xiàn)區(qū)域，這一位置被稱(chēng)為“生命禁區(qū)”。由于腦干控制著許多基本生命功能，如呼吸、心跳和意識(shí)等，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。

　　同時(shí)，由于腫瘤邊界不清楚，呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周?chē)５哪X組織融合在一起，無(wú)法辨認(rèn)，因此，手術(shù)難以實(shí)施，無(wú)法完全切除腫瘤。

　　此外，DIPG有時(shí)會(huì)在治療前擴(kuò)散到腦干之外。在診斷時(shí)，約20%DIPG患者的疾病已擴(kuò)散到腦或脊柱或腦膜的遠(yuǎn)端區(qū)域。后一種類(lèi)型的疾病擴(kuò)散被稱(chēng)為軟腦膜轉(zhuǎn)移。在治療后隨著疾病惡化，DIPG也可擴(kuò)散到腦、脊髓或腦膜的其他部位。

圖：DIPG患兒磁共振成像 (T2) 顯示腦橋中的彌漫性膨脹性高信號(hào)病變(白色箭頭)，并伴有相關(guān)的信號(hào)變化。這些腫瘤由于邊界不清且位置深在，因此無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除。

　　2. 對(duì)放療不敏感，無(wú)法跨越血腦屏障

　　放療可能是目前唯一一種在延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期方面被證實(shí)有效的治療方法，可以提供短暫的癥狀及神經(jīng)功能改善。如果不進(jìn)行放療，患者生存時(shí)間大約為4個(gè)月;經(jīng)過(guò)放療后，病變短期控制，但仍不免進(jìn)展，患者生存時(shí)間大約為6-11個(gè)月。但DIPG對(duì)放療的敏感性較低，尤其是具有H3K27M突變的腫瘤，其放療抵抗性更強(qiáng)。

　　此外，目前還沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的化療藥物已被證明會(huì)增加無(wú)進(jìn)展生存期。許多旨在研究現(xiàn)有烷化劑或新輔助放療的臨床試驗(yàn)大部分以失敗告終。針對(duì)其他生物和分子途徑的藥物也被證明單獨(dú)或與放療聯(lián)合使用無(wú)效。

　　主要原因在于，與其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤不同，DIPG在MRI上沒(méi)有或不規(guī)則的對(duì)比增強(qiáng)，這意味著血腦屏障(BBB)的保留。這也可以解釋為什么先前被證明對(duì)其他膠質(zhì)瘤有效的化療藥物卻在DIPG中失敗——化療藥物難以穿過(guò)血腦屏障達(dá)到腫瘤部位，且DIPG對(duì)多數(shù)化療藥物的反應(yīng)也不佳。即使結(jié)合放療和化療，也未能顯著提高生存率。

　　更令人無(wú)奈的是，DIPG侵襲性高，惡化進(jìn)展快，加上缺乏改變疾病自然史的有效藥物治療和標(biāo)志性成像，導(dǎo)致病理診斷獲得難，活檢手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，即使可以活檢，對(duì)患者也幾乎沒(méi)有診斷或治療優(yōu)勢(shì)。活檢的缺乏導(dǎo)致長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)DIPG的基礎(chǔ)生物學(xué)理解不足，并且缺乏具有代表性的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)。

　　3. 生物特性復(fù)雜，治療手段有限

　　DIPG的發(fā)生與多種遺傳和分子生物學(xué)變異有關(guān)，如H3K27M突變等。這些變異使得腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力和抗凋亡能力，從而增加了治療的難度。世界衛(wèi)生組織WHO的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦腫瘤分類(lèi)中提出，大約有85%的DIPG病例中有H3K27M突變，這提示著預(yù)后更差，生存期更短，其5年生存率不到1%。

圖：DIPG的三個(gè)分子亞群——MYCN、Silent 和 H3K27M。

　　此外，DIPG在腫瘤內(nèi)部和腫瘤間存在顯著的異質(zhì)性，即不同部位的腫瘤細(xì)胞在基因表達(dá)、代謝特征等方面存在差異。這種異質(zhì)性使得針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療難以取得理想的效果。

　　DIPG的治療主要依賴(lài)放療和化療等傳統(tǒng)手段，但這些手段的效果有限。雖然近年來(lái)在溶瘤病毒治療、靶向治療和免疫治療等方面取得了一些進(jìn)展，但這些新方法仍處于臨床試驗(yàn)階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

圖：INC國(guó)際Rutka教授目前對(duì)DIPG的了解總結(jié)。詳細(xì)說(shuō)明了DIPG的關(guān)鍵臨床、病理和遺傳特征。

　　三、對(duì)抗DIPG：新的希望

　　Rutka教授致力于各類(lèi)不同兒童惡性腦瘤的治療研究，在其帶領(lǐng)下，SickKids醫(yī)院的 Arthur & Sonia Labatt 腦腫瘤研究中心在治療這種棘手的疾病方面取得了令人驚喜的進(jìn)展。

　　1. MRgFUS可跨越血腦屏障

　　MRgFUS能夠跨越血腦屏障而不會(huì)造成持久的組織損傷，針對(duì)DIPG的特定區(qū)域，并提高治療的強(qiáng)度和準(zhǔn)確性。在臨床前模型中，MRgFUS已被證明可顯著增加腦瘤內(nèi)藥物濃度并同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞死亡。

圖：A，磁共振引導(dǎo)聚焦超聲臨床前系統(tǒng)。B，聚焦超聲(FUS)遞送導(dǎo)致腫瘤中血腦屏障暫時(shí)突破的示意圖。C， FUS對(duì)血管內(nèi)微泡的影響以及導(dǎo)致 BBB 突破允許金納米顆粒(GNP)遞送的示意圖。

　　Rutka 教授的團(tuán)隊(duì)或是首先使用該技術(shù)治療這種高度侵襲性?xún)和[瘤的團(tuán)隊(duì)。目前，這項(xiàng)工作已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并成功為多名患兒進(jìn)行手術(shù)，證實(shí)了MRgFUS的安全性。

　　2. MRgFUS的治療原理 & 流程

　　在MRgFUS(磁波刀)治療過(guò)程中，通過(guò)磁共振成像(MRI)定位靶點(diǎn)位置、獲得實(shí)時(shí)靶點(diǎn)溫度信息，指導(dǎo)治療效果判斷。MRgFUS的治療優(yōu)勢(shì)在于其非侵入性，避免了傳統(tǒng)手術(shù)的切口和創(chuàng)傷，減少了感染風(fēng)險(xiǎn)和恢復(fù)時(shí)間。

　　MRgFUS可利用超聲聚焦能量的熱效應(yīng)，聚焦于腦內(nèi)治療靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)的生物毀損，達(dá)到治療目的。MRgFUS的熱消融精度高，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)顱超聲能量的有效傳遞和精準(zhǔn)聚焦，并準(zhǔn)確控制消融靶點(diǎn)的大小和位置，對(duì)靶點(diǎn)周?chē)M織的異常損傷風(fēng)險(xiǎn)小。在治療過(guò)程中，醫(yī)生可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)溫度，確?；颊甙踩?。

圖：MRgFUS治療流程

　　3. MRgFUS的更多適應(yīng)癥

　　除了DIPG，MRgFUS近年來(lái)在多種疾病的臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用。2012年獲歐洲CE認(rèn)證批準(zhǔn)用于治療藥物難治性特發(fā)性震顫或以震顫為主型帕金森病、神經(jīng)性疼痛。特發(fā)性震顫是一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，表現(xiàn)為手部、頭部或身體其他部位的不可控制的震顫。

　　此外，MRgFUS還在探索用于治療其他精神疾病，如難治性強(qiáng)迫癥、難治性抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥以及神經(jīng)性厭食癥等。這些疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)治療方法效果有限，而MRgFUS的無(wú)創(chuàng)性和精準(zhǔn)性為其提供了新的治療可能。

　　在腫瘤治療方面，MRgFUS已成為治療子宮肌瘤的一種有效方法，它可以縮小肌瘤，緩解癥狀，并且不影響生育能力。磁波刀還能夠精確地消融前列腺癌組織，同時(shí)盡可能保護(hù)周?chē)慕】到M織。針對(duì)其他軟組織腫瘤，如乳腺癌、肝癌等，MRgFUS正在臨床試驗(yàn)階段。

　　同時(shí)，MRgFUS也可以用于緩解骨轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛，并破壞骨轉(zhuǎn)移病灶。其有助于促進(jìn)骨折愈合和減輕疼痛的功能，使MRgFUS正在成為骨病治療的新選擇。

　　雖然MRgFUS在多種疾病的臨床治療中表現(xiàn)出色，但其療效和適應(yīng)癥仍在不斷研究和發(fā)展中。因此，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評(píng)估和選擇合適的治療方法。

圖：不同國(guó)家或地區(qū)MRgFUS治療適應(yīng)癥隨時(shí)間變化。圖源：Focused Ultrasound Foundation.State of the Field 2018[EB/OL]

　　參考資料：

　　1.Mathew RK, Rutka JT. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics. J Korean Neurosurg Soc. 2018 May;61(3):343-351.

　　2.Lindsey M. Hoffman et al. Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. JCO 36. 1963-1972(2018).

　　3.James Rutka et al. Diffuse intrinsic pontine glioma: current insights and future directions. Chin Neurosurg J. 2021 Jan 11;7(1):6.

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