什么是腦動脈瘤？顱內(nèi)動脈瘤是大腦動脈壁的擴(kuò)張，主要發(fā)生在威利斯環(huán)。顱內(nèi)動脈瘤破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)較常見的原因，蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種毀滅性的疾病，可導(dǎo)致死亡或長期殘疾。(2017年)由于發(fā)病年齡早、死亡率高，SAH占全部65歲以下中風(fēng)患者死亡年數(shù)的3E25%。（Johnston等，1998)盡管治療取得了進(jìn)展，但SAH的死亡率約為40%，只有一半的幸存者恢復(fù)了獨(dú)自生活。成人中IA患病率約為2%-5%，年破裂率為每100，000人中8-10人。在破裂之前，IA通常是無癥狀的，并且由于腦成像成本，全人群的IA篩查是不現(xiàn)實(shí)的。目前，未破裂的IAs主要是作為偶然發(fā)現(xiàn)或在受影響的家庭中發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)在破裂前治療時，存活率提高。

　　IAs通常在成年時發(fā)展。在結(jié)構(gòu)上，顱內(nèi)動脈瘤有兩種類型:囊狀和梭形。囊狀(又名漿果狀)動脈瘤是一種囊狀囊袋，起源于大腦壁，而不太常見的梭形動脈瘤是擴(kuò)張型動脈瘤，它影響整個血管直徑增加的短血管長度。女性性別、吸煙、高血壓和飲酒都是危險因素，但的家族史帶來的風(fēng)險較大。眾所周知，7%-20%的患者有家族史，一級親屬患病風(fēng)險增加，不分種族背景。北歐雙胞胎研究報告SAH遺傳力估計(jì)為41%[95%置信區(qū)間，23.7%至55.5%]，而當(dāng)≥2個受影響的一級親屬有SAH時，SAH的優(yōu)勢比為51.0[95%置信區(qū)間，8.56-1117]。在較近對21對雙胞胎的研究中，12個單卵雙胞胎中有11個出現(xiàn)IA，與吸煙或高血壓無關(guān)，而9個雙卵雙胞胎中只有5個同時受到影響。IA發(fā)病率增加是常染色體顯性多囊腎病的一個突出表型；然而，多數(shù)IA發(fā)生在非綜合征家族或散發(fā)病例中。在這篇綜述中，我們介紹了我們目前對顱內(nèi)動脈瘤的認(rèn)識，強(qiáng)調(diào)了病理特征、幾種IA發(fā)病率升高的綜合征以及闡明導(dǎo)致疾病的分子機(jī)制的遺傳學(xué)研究。我們還將描述THSD1(含1的血小板反應(yīng)蛋白ⅰ型結(jié)構(gòu)域)的發(fā)現(xiàn)和功能意義，這是一種基因，其有害的少見變異導(dǎo)致人類IA/SAH病例的子集。

　　1.顱內(nèi)動脈瘤的腦血管病理學(xué)

　　對人類IA樣本的病理學(xué)分析為IA形成和破裂的分子機(jī)制提供了重要的見解。內(nèi)膜異位癥的一個共同特征是內(nèi)部彈性層(IEL)的解體，這是一種將內(nèi)膜與中膜分開的內(nèi)皮下結(jié)締組織。其他特征可能包括不規(guī)則的管腔表面、肌內(nèi)膜增生、肌肉介質(zhì)的損害、低細(xì)胞化和炎性細(xì)胞的浸潤(參見(圣地亞哥-Sim T 2011)).

　　1A。人正常顱內(nèi)動脈

　　顱內(nèi)動脈由三層組成:內(nèi)膜、中膜和外膜。內(nèi)膜是面向腔側(cè)的較內(nèi)層，與血流直接接觸。它由單層內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜下細(xì)胞外基質(zhì)組成。糖蛋白、蛋白聚糖和彈性蛋白可以沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，形成將內(nèi)膜與中膜分開的內(nèi)部彈性層(IEL)。培養(yǎng)基主要由平滑肌細(xì)胞組成，細(xì)胞外基質(zhì)主要含有ⅲ型膠原。（Canham等人，1991年)外膜是較外層，由ⅰ型膠原纖維、彈性蛋白、神經(jīng)和成纖維細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成。（Finlay等人，1995年)值得注意的是，在主動脈中分離介質(zhì)和外膜的外彈性層(EEL)不存在于顱內(nèi)動脈中，這可能使顱內(nèi)動脈更容易受到血流動力學(xué)應(yīng)力的影響。

　　IA以高頻率出現(xiàn)在威利斯環(huán)的分叉處，威利斯環(huán)是一種環(huán)狀動脈結(jié)構(gòu)，位于大腦底部，為大腦和周圍結(jié)構(gòu)提供血液。（威廉姆斯和布朗2013)有充分的文獻(xiàn)記載，這些分叉的特征是由于血流的沖擊而產(chǎn)生的高壁剪切應(yīng)力，這可能有助于IA的形成。（Sforza等人，2009年)1930年，福伯斯提出威利斯環(huán)分叉頂點(diǎn)缺乏平滑肌層，導(dǎo)致固有的IA易感性。（福伯斯1930)隨后，“介質(zhì)間隙”被證明是兩個平滑肌層之間的生理連接，主要包含提供強(qiáng)度和穩(wěn)定性的肌腱樣膠原蛋白。（Finlay等人，1998年)孟和他的同事后來設(shè)計(jì)了優(yōu)雅的兔子實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)表明，IA不是起源于頂點(diǎn)，而是起源于近端區(qū)域，在該區(qū)域，高壁剪應(yīng)力和正剪應(yīng)力梯度都適用。（孟等2007；孟等，2014)

　　1B。缺血性卒中患者顱內(nèi)動脈異常

　　內(nèi)部彈性層解體(IEL)

　　內(nèi)部彈性層包含彈性纖維，為動脈提供彈性。在正常的顱內(nèi)動脈中，IEL保存完好且均勻。在顱內(nèi)動脈瘤中，IEL變得撕裂、破碎或消失，是在動脈瘤的底部。IEL的分裂被認(rèn)為是IA病理學(xué)的一個標(biāo)志。（Krings等人，2011年)

　　內(nèi)膜不規(guī)則腔面

　　在來自人類患者或在動物模型中誘導(dǎo)的IAs中，通過透射電子顯微鏡檢測，內(nèi)膜的腔表面顯示大的外翻和深而窄的內(nèi)陷。（德拉吉亞等人，2008年)此外，在腔表面的內(nèi)皮細(xì)胞連接處檢測到小孔和擴(kuò)大的間隙，這相應(yīng)地吸引了厚的血小板和/或白細(xì)胞層?？偟膩碚f，與正常顱內(nèi)動脈中保存完好的光滑表面相比，內(nèi)膜的管腔表面變得粗糙。（Scanarini等人，1978年)

　　肌內(nèi)膜增生

　　在正常顱內(nèi)動脈中，IEL分離內(nèi)膜和中層。當(dāng)IEL變得解體時，介質(zhì)中的平滑肌細(xì)胞可以遷移到內(nèi)膜層并增殖，導(dǎo)致肌內(nèi)膜增生。這種現(xiàn)象導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，這種現(xiàn)象在IA樣本中經(jīng)常觀察到。（Fennell等人，2016年)目前尚不清楚肌色素增生是否有助于ia的形成，或者僅僅是IEL變性的結(jié)果。

　　肌肉媒體的瓦解

　　培養(yǎng)基中的平滑肌細(xì)胞被組織到主要由ⅲ型膠原組成的網(wǎng)狀纖維上。在IA中，中間層是無組織的，平滑肌細(xì)胞經(jīng)常經(jīng)歷“表型轉(zhuǎn)換”，從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺缀痛僦厮艿暮铣尚?。（Chalouhi等人，2012年)形態(tài)學(xué)上，它們的外觀從原來的紡錘狀變成了蜘蛛狀。（宋等2018)，導(dǎo)致介質(zhì)不再以緊密壓縮的條帶排列。與未破裂的間質(zhì)性膀胱炎相比，破裂的間質(zhì)性膀胱炎的介質(zhì)較薄，通常缺乏平滑肌細(xì)胞，這可能是由于凋亡增加所致。在小鼠模型中也觀察到類似的表型。（青木和西村2011；Morimoto等人，2002年)

　　低纖維素化

　　IA壁中的低纖維素化通常發(fā)生。在人類IAs中觀察到凋亡和壞死細(xì)胞，特別是在它們的頸部和穹窿，而在對照動脈中很少被描述。（Pentimalli等人，2004年)來自實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的IA動物模型的數(shù)據(jù)支持平滑肌細(xì)胞的凋亡與IA形成相關(guān)。（Kondo等人，1998年)壞死通常被認(rèn)為是對損傷的急性反應(yīng)。較近，壞死性上瞼下垂被確定為一種新類型的壞死，可以以類似于凋亡的程序化方式發(fā)生。鑒于其通過平滑肌細(xì)胞死亡與主動脈瘤的聯(lián)系(王等2015)，壞死性上瞼下垂也可能在IA發(fā)病機(jī)制中起作用。

　　炎癥細(xì)胞浸潤

　　炎癥細(xì)胞經(jīng)常在動物模型和人類動脈瘤組織中發(fā)現(xiàn)，它們被認(rèn)為會導(dǎo)致疾病。這些細(xì)胞群包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞。值得注意的是，巨噬細(xì)胞可以隱藏基質(zhì)降解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9，以及進(jìn)一步募集其他炎癥細(xì)胞的細(xì)胞因子Chalouhi等人，2012年)).巨噬細(xì)胞也被認(rèn)為對動脈瘤破裂很重要。免疫細(xì)胞在免疫控制中的作用的進(jìn)一步描述見4C條。

　　2.顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率升高的遺傳綜合征

　　除了環(huán)境風(fēng)險因素外，遺傳學(xué)在疾病中起著重要作用，為IA的分子機(jī)制提供了有價值的線索?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，IAs可由多種遺傳綜合征所說明的主要效應(yīng)的少見變異引起(表1)或小效果的常見變體，如GWAS所示。根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)的指南(湯普森等人，2015年)，建議常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)、ⅳ型埃勒斯-丹洛斯(血管亞型)和小頭畸形性骨發(fā)育不良性原發(fā)性侏儒癥(MOPD)患者進(jìn)行IA篩查。潛在的綜合征基因以及其他基因?qū)е翴A的機(jī)制將在中討論4節(jié)?；谟?jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振血管造影(MRA)的成像被強(qiáng)烈鼓勵用于IA檢測。

　　根據(jù)一項(xiàng)系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)的IA患病率約為11%。（Cagnazzo等人，2017年)由多囊蛋白1(PKD1)或多囊蛋白2(PKD2)的功能喪失引起，ADPKD的主要特征是多囊腎，導(dǎo)致腎功能障礙并較終衰竭(在(皮爾森2010；博格曼等人，2018年)).此外，其他器官，是肝臟，也會受到不利影響。ADPKD患者經(jīng)常患有高血壓，這是IA和其他疾病的危險因素。這種疾病使歐洲PKD1和PKD2患者的平均預(yù)期壽命分別降至53歲和69歲。（Hateboer等人，1999年)

　　2B。四型埃勒斯-丹洛斯綜合征(血管亞型)

　　血管性EDS的發(fā)病率為50，000-200，000分之一，是一種常染色體顯性結(jié)締組織疾病，以血管較度脆弱為特征，常導(dǎo)致出血和死亡(參見(2012年德佩佩和瑪法伊特；瑪法伊特2018)).這種疾病是由Col3a1的變異/突變引起的，col3a 1編碼一種豐富的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是支撐和加強(qiáng)結(jié)締組織所必需的。（Tsipouras等人，1986年；Nicholls等人，1988年；Superti-Furga等人，1988年)在一項(xiàng)回顧性研究中，40名血管性EDS患者中有7名(17.5%)患有IA。（南T.Kim等人，2016年)強(qiáng)烈建議每年對血管樹進(jìn)行非侵入性成像(如CT或MRA)。不幸的是，在這些患者中發(fā)現(xiàn)IA幾乎沒有臨床效用，因?yàn)樵谶@些患者中手術(shù)干預(yù)風(fēng)險很高。

　　2C。小頭畸形/馬杰斯基氏骨發(fā)育不良原發(fā)性侏儒癥，ⅱ型

　　MOPD2是一種少見的常染色體隱性遺傳疾病，其特征是身材矮小，伴有其他骨骼異常，包括不成比例的小頭(參見(Rauch 2011)).由于這種疾病較其少見，MOPD2中IA的確切發(fā)病率仍然未知，但目前的數(shù)據(jù)表明，它可能會出現(xiàn)在多達(dá)一半的病例中。（Teo等人，2016年；Bober等人，2010年；Brancati等人，2005年；李等2015)這種疾病是由pericrin 1(PCNT)基因的兩個缺陷拷貝的遺傳引起的，該基因編碼一種中心體相關(guān)蛋白，該蛋白對正確的染色體分離很重要。（Rauch等人，2008年；Willems等人，2010年)此外，上皮細(xì)胞中PCNT功能的喪失損害了纖毛的形成和PDK2在基體中的定位。（Jurczyk等人，2004年)PCNT-PDK2相互作用和潛在的PCNT單核苷酸多態(tài)性在IA中的重要性被進(jìn)一步提出，因?yàn)樵诙鄠€IA家族中發(fā)現(xiàn)了PCNT少見的錯義變體，其中幾個受影響的家族也有腎囊腫。（洛倫佐-貝當(dāng)科等人，2018年)在這些特定的家族中，應(yīng)該注意的是，存在PCNT以外的其他少見變異，其中另一種基因變異可能導(dǎo)致疾病。

　　2D。洛伊-迪茨綜合征

　　與IV型埃勒斯-丹洛斯相似，LDS是一種常染色體顯性結(jié)締組織疾病。以Tgf-β途徑基因突變(主要是Tgfβ1、TGFBR2、SMAD3和TGFB2)為特征，這些患者具有嚴(yán)重的血管表型，其中動脈動脈瘤夾層和出血很常見，通常在生命早期出現(xiàn)。大約三分之一的LDS死亡是由腦血管出血引起的，總體IA發(fā)生率為10-28%。（Loeys等人，2006年；Rodrigues等人，2009年；Vanakker等人，2011年；南T.Kim等人，2016年)鑒于脈管系統(tǒng)普遍存在缺陷，建議每兩年對整個脈管樹進(jìn)行一次篩查，包括腦CT或磁共振血管成像。（MacCarrick等人，2014年)

　　2E。與假定IA相關(guān)的其他疾病:馬凡綜合征和ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病

　　馬凡綜合征(MFS)是一種常染色體顯性結(jié)締組織疾病，由于原纖維蛋白-1(FBN1)基因突變導(dǎo)致Tgf-β信號增加，導(dǎo)致骨骼、眼睛和心血管畸形。較初MFS與IA的關(guān)聯(lián)主要基于大量案例報告。隨后對129名馬凡氏病患者進(jìn)行的分析顯示，在3E3，400個觀察年中，沒有發(fā)現(xiàn)任何患者出現(xiàn)癥狀性IA的證據(jù)，(范登伯格等人，1996年)而對25名馬凡氏病患者的尸檢研究僅發(fā)現(xiàn)一例2mm未破裂動脈瘤。（Conway等人，1999年)相比之下，較近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，14%(8/59)的馬凡個體具有IA特征。（南T.Kim等人，2016年)將需要進(jìn)一步的研究來調(diào)和這些結(jié)果。

　　像馬凡一樣，1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)是一種常染色體顯性疾病。這種疾病由NF1基因的致病變異體引起，其特征是皮膚神經(jīng)纖維瘤(典型的良性)、咖啡斑、虹膜李氏結(jié)節(jié)和血管病變。NF1與保險業(yè)監(jiān)督的聯(lián)系仍有爭議。

　　結(jié)論和未來展望

　　盡管機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)、Thsd1/FAK信號傳導(dǎo)和細(xì)胞外基質(zhì)完整性與IA有關(guān)，但要更多方位地理解IA遺傳學(xué)和病理生物學(xué)，仍有幾個值得注意的機(jī)遇和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，許多基因仍有待發(fā)現(xiàn)，這些基因可能在不同的途徑中發(fā)揮突出作用。高通量測序的進(jìn)展將促進(jìn)未來對IA影響家庭和大患者隊(duì)列的研究，以確定假定的疾病基因。如前所述，全外顯子組測序研究經(jīng)常報告每個IA家族有多個候選少見變異體，其中有幾個受影響的個體。在基于基因表達(dá)和變異體的評估影響進(jìn)行優(yōu)先排序后，縮小候選列表的能力是困難的。一個關(guān)鍵的瓶頸存在，因?yàn)槭褂脛游锬Ｐ偷囊蚬P(guān)系的實(shí)驗(yàn)證據(jù)嚴(yán)重缺乏。為了說明這一點(diǎn)，使用小鼠模型，只有Thsd1和Sox17與IA直接相關(guān)。具體而言，與野生型對照組相比，IA和SAH出現(xiàn)在Thsd1雜合和缺失小鼠中的發(fā)生率較高(未發(fā)表的觀察結(jié)果和(Santiago-Sim等人，2016年)).在血管緊張素ⅱ輸注模型中，內(nèi)皮特異性缺乏Sox17會增加IA的發(fā)生率。（Lee等人，2015年)為了評估候選IA基因在脊椎動物中的功能意義，我們和其他人使用了斑馬魚，這是一種越來越流行的模式生物，用于以合適和經(jīng)濟(jì)的方式研究腦血管完整性。基因工程小鼠模型也將繼續(xù)發(fā)揮突出作用。隨著CRISPR/Cas9系統(tǒng)的較新進(jìn)展，候選IA變體的位點(diǎn)特異性小鼠敲除蛋白的產(chǎn)生變得越來越經(jīng)濟(jì)，可以直接測試特定候選變體是否導(dǎo)致疾病。

　　目前，小鼠對IA形成和破裂的研究是需要犧牲實(shí)驗(yàn)動物的終點(diǎn)檢測。因此，允許無創(chuàng)測定IA隨時間增長的新技術(shù)將是有利的。微型計(jì)算機(jī)斷層掃描(micro-CT)可能會提供這樣一個機(jī)會，因?yàn)橥ㄟ^將它與無毒的x射線造影劑AuroVist一起使用，可以很好地記錄小鼠頸動脈的重塑過程。（Schurmann等人，2015年)較近，一家商業(yè)公司Nanoprobes利用同樣的方法成功地跟蹤了活體小鼠的主動脈瘤隨時間的生長情況。影像技術(shù)的創(chuàng)新必將為理解顱內(nèi)動脈瘤的分子機(jī)制帶來范式轉(zhuǎn)變?？傊^去和未來的研究為識別高?；颊吆碗S后預(yù)防IA形成或破裂前的治療干預(yù)提供了希望。

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• 更新時間：2021-12-01 16:43:39

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