什么樣的人會(huì)得膠質(zhì)瘤，遺傳風(fēng)險(xiǎn)有多大？很長(zhǎng)一段時(shí)間，研究人員在識(shí)別增加原發(fā)性成人膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)遺傳基因變異方面取得了進(jìn)展。本文綜述了包括成人膠質(zhì)瘤在內(nèi)的少見(jiàn)家族性癌癥綜合征的相關(guān)知識(shí)，并對(duì)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)遺傳變異的文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。在8個(gè)染色體區(qū)域的10個(gè)獨(dú)自遺傳變異已被令人信服地與成人膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。大多數(shù)這些變異增加了20%到40%的原發(fā)性成人膠質(zhì)瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但是TP53變異rs78378222提供了兩倍的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(即200%)，8號(hào)染色體上的rs557505857提供了六倍的idh突變星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(即600%)。即使有6倍的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，成人膠質(zhì)瘤的總體風(fēng)險(xiǎn)還是太低，無(wú)法篩查8號(hào)染色體上的變異。未來(lái)的研究將有助于闡明哪些遺傳的成人膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)變異與組織學(xué)和/或獲得性腫瘤突變所定義的亞型相關(guān)。

　　什么樣的人會(huì)得膠質(zhì)瘤，遺傳風(fēng)險(xiǎn)有多大？人類生來(lái)就具有基因組(DNA)和表觀基因組(甲基化和調(diào)節(jié)分子)的較大遺傳變異。這種DNA核苷酸序列的變異稱為遺傳變異或種系變異。在一個(gè)生命周期中，細(xì)胞從突變、甲基化、結(jié)構(gòu)或其他分子錯(cuò)誤中獲得額外的變異，而這些變異在細(xì)胞分裂過(guò)程中是無(wú)法修復(fù)的;這些被稱為體細(xì)胞改變或突變。當(dāng)基因組和表觀基因組的變異以及細(xì)胞內(nèi)獲得的突變導(dǎo)致細(xì)胞在沒(méi)有常規(guī)控制的情況下分裂和增殖時(shí)，就可能發(fā)生癌癥。導(dǎo)致癌癥的變異可以遺傳和/或獲得。在癌癥遺傳學(xué)領(lǐng)域，研究了遺傳變異和后天突變的作用。

　　三組涉及遺傳和獲得性基因組變異的突破性發(fā)現(xiàn)改變了關(guān)于成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生的概念:(i)8個(gè)染色體區(qū)域的常見(jiàn)遺傳變異增加了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)，(ii)許多神經(jīng)膠質(zhì)瘤在IDH中獲得了突變;這些IDH突變具有預(yù)后和評(píng)估性，和(iii)許多膠質(zhì)瘤在TERT基因啟動(dòng)子中獲得突變，當(dāng)結(jié)合IDH突變和1p/19q共缺失考慮時(shí)，這些突變可評(píng)估診斷年齡和預(yù)后。在這篇文章中，我們回顧了目前關(guān)于原發(fā)性成人膠質(zhì)瘤，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，II/III級(jí)星形細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí)。我們還討論了遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何變化的組織學(xué)和分子亞型特征的獲得突變。

　　什么樣的人會(huì)得膠質(zhì)瘤，遺傳風(fēng)險(xiǎn)有多大？在2009年之前，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者關(guān)于腫瘤病因的問(wèn)題通常得不到解答。確定和強(qiáng)烈的危險(xiǎn)因素是高劑量輻射和一些少見(jiàn)的家族性癌癥綜合征(表1)。然而，自2009年以來(lái)，我們已經(jīng)了解到，接近8個(gè)基因的10個(gè)遺傳變異影響著罹患膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn);我們稱之為神經(jīng)膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)變異或風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。雖然大多數(shù)這些風(fēng)險(xiǎn)變異是常見(jiàn)的，并賦予適度增加的風(fēng)險(xiǎn)膠質(zhì)瘤，但有兩個(gè)是不常見(jiàn)的，并賦予大量增加的風(fēng)險(xiǎn)。表2提供了關(guān)于這8個(gè)區(qū)域的繼承變體的信息，下面將對(duì)它們進(jìn)行討論。

　　什么樣的人會(huì)得膠質(zhì)瘤？相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的新遺傳成人膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)變異

　　自2009年以來(lái)，在TERC、TERT、EGFR、CDKN2B、PHLDB1和RTEL1基因附近有8個(gè)常見(jiàn)的遺傳變異與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相對(duì)較小有關(guān)。這些變異的優(yōu)勢(shì)比近似于相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，在1.2到1.43、4、6、10、16之間(表2)。這表明，與沒(méi)有遺傳這種變異的人相比，遺傳其中一種變異的人患膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%到40%。這些被稱為低外顯率變異，因?yàn)樵S多攜帶這種變異的人不會(huì)發(fā)展成神經(jīng)膠質(zhì)瘤。估計(jì)罹患膠質(zhì)瘤的終生風(fēng)險(xiǎn)約為4至5/100017;風(fēng)險(xiǎn)增加30%，一生的風(fēng)險(xiǎn)約為6/1000。

　　自2009年以來(lái)發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)較不常見(jiàn)的變異，一個(gè)在TP53附近，另一個(gè)在CCDC26附近，具有較高的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。TP53變異(rs78378222中的C等位基因)中有一個(gè)危險(xiǎn)等位基因的人患膠質(zhì)瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是其他人的2.4倍。8號(hào)染色體上靠近CCDC26的遺傳風(fēng)險(xiǎn)等位基因(rs55705857中的G等位基因)，其發(fā)展為少突膠質(zhì)細(xì)胞或IDH突變膠質(zhì)瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約為6倍。18、19有1/1000一生oligodendroglial或IDH-mutated神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)在一般人群中,一個(gè)人6倍相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與CCDC26風(fēng)險(xiǎn)等位基因轉(zhuǎn)化為一個(gè)6/1000一生發(fā)展中這種類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)。2013年，Enciso-Mora等人報(bào)道了與這種變異相關(guān)的更高的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。然而，他們的估計(jì)依賴于估算的數(shù)據(jù)，而不是直接的基因型數(shù)據(jù)。在應(yīng)用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)估計(jì)生命周期風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需要謹(jǐn)慎，上面的數(shù)字應(yīng)該被認(rèn)為是粗略的近似。然而，由于膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低，用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)乘以一般人群風(fēng)險(xiǎn)得到的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)合理的估計(jì)值。

　　什么樣的人會(huì)得膠質(zhì)瘤？重要的是要理解遺傳的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，無(wú)論是常見(jiàn)的還是少見(jiàn)的，低外顯率或高外顯率，對(duì)膠質(zhì)瘤的形成既不是必要的，也不是充分的——相反，它們?cè)黾恿孙L(fēng)險(xiǎn)。即使對(duì)于有家族綜合征的人，腫瘤發(fā)生也需要額外的獲得性突變。此外，并不是每個(gè)遺傳了相同突變的人都必然得癌癥或同一類型的癌癥。

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